O基因事实上是突变的、丧失功能的A基因(O1基因序列与A1基因序列相比,只在中间少了一个核苷酸。由于遗传密码以三个核苷酸为一个密码子,少了一个核苷酸后,就打乱了后面的编码,基因因此丧失了功能),因此,必定是O基因由A基因进化而来,而不可能相反。其他灵长类动物也有ABO血型,例如,黑猩猩以A血型为主,有少量O血型,但没有B血型;大猩猩以B血型为主,有少量O血型,但没有A血型;猩猩、长臂猿则同时存在四种血型,等等。把这些血型基因序列加以比较后,可以知道A基因是最古老的基因,O基因和B基因都是由A基因先后突变来的。通过计算可知,这发生于几百万年前。也就是说,人类祖先一开始就已经有了三种血型基因、四种血型了。为什么丧失功能的O基因在人类中却最常见,是一个谜。这可能是个偶然现象,也可能是因为O血型有某种生存优势,是自然选择的结果。