Bea Rienhoff 的父亲对其令人担忧的症状进行了长时间的探索与求证，父亲对女儿展开个人基因组研究并获得突破性进展，为疾病的治疗提供了宝贵的信息。

Bea Rienhoff 和父亲
1)家庭至上
大约在10年之前， Bea Rienhoff 呱呱坠地。在她出生之时，她的父亲 Hugh 和她的医生们就很快注意到了一些令人担忧的迹象。她的手指和脚趾均很长，并向内卷曲。她的眼间距比正常人的要稍宽，且身体松软无力，不像她的两个兄弟那样在出生时就有一定的紧握力。在当时那个令人喜悦的时刻， Rienhoff 将这些担忧搁置在一旁。但是随着 Bea 不断长大，她没有再长出肌肉， Hugh 开始变得越来越焦虑，担心她可能患上了一种遗传性综合症，而这种综合症可能会使她的心脏出现一些危及生命的并发症。
与所有罹患未经确诊的神秘疾病的患儿的父母一样， Rienhoff 急切地希望得到答案，为了获得答案，他几乎愿意做任何的事情。 Bea 是非常幸运的：她的父亲曾经在 20 世纪 80 年代时师从国际上公认的临床遗传学之父——Victor McKusick ，接受过临床遗传学方面的训练。而 Rienhoff 后续在生物技术与风险投资领域内的工作经历让他结交了许多在基因组学新兴领域内极富影响力的人。
由于 Rienhoff 将自身的痛苦与他的专业特长不可思议地结合了起来，因此他和 Bea 出现在了2007年《自然》(Nature)杂志的封面上。他购买了一套二手实验设备，安装在自己的地下室内，并准备了一些 Bea 的基因进行测序。但是他并没有获得想要的答案。因此他求助于 Illumina 公司(一家总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的基因组测序公司)的同事们，他们对 Rienhoff 、 Bea 、 Bea 的兄弟们和母亲的 RNA 与 DNA 都进行了测序，从更深的层次上搜索答案。
Hugh Rienhoff 的女儿出生时患有一种罕见的遗传病，这种病影响其肌肉发育。该疾病与“马凡氏症”相似，但心血管症状是不同的。它类似于“毕耳氏症”，而且可能是“马凡氏症”或“毕耳氏症”的一种神秘病例。当传统方法未能做出诊断时， Rienhoff 决定进行一项个人基因组研究，对其女儿的 DNA 进行彻底分析，甚至自己来确定其女儿基因组某些部分的序列。这是一个突破性的决定。最后，他获得了关于其女儿临床史的一个“表现型列表”(phenotype spreadsheet)，为了解这种罕见的遗传疾病提供了宝贵的信息，也为可能有助于控制这种疾病的治疗方法提供了线索。故事到此还没有结束，因为还没有做出明确的诊断，但这项工作还在继续。 Rienhoff 也并没有到此为止：他现在已建立了一个网站，名为“MyDaughtersDNA.org”;这是一项善举，意在与他人分享自己所获得的知识，并对面临类似困境的其他家庭提供帮助。本期 Nature 的封面照片就是这父女两人，是在几星期前由 Cody Pickens 拍摄的。
这项工作似乎获得了极其丰硕的成果，Rienhoff 在本周再次登上了《自然》杂志。 Rienhoff 和他的志愿合作者们都坚信，他们已经发现了与 Bea 的疾病相关的致病性突变。尽管 Bea 仍然非常消瘦，但是她的其他方面还是很健康的。
Rienhoff 在个体基因组学领域内的“旅程”使某些人感到不安，尤其是在探索的早期阶段。当时，研究者们从来没有成功地运用基因组学，从单个患者身上挑选出与一种新疾病相关的遗传性病因。他们通常需要用到一个或多个有多名患病成员的家庭。此外可能令人更为担忧的是 Rienhoff 与其研究对象之间的亲密关系。尽管对科研工作充满热情是优质科研的特征之一，但是当研究对象是其家庭成员之一时，人们通常都会与该项科研划清界限。
现今，研究者们已经多次联合使用全基因组和部分基因组测序技术，发现了与某种新疾病相关的致病性基因。而许多备受瞩目的成功案例通常都涉及到了相关工作人员的家庭成员。
譬如，当盐湖城犹他大学(University of Utah)的遗传学家 Lynn Jorde 的同事们在寻找某种罕见疾病的患者，以便对这种疾病进行全基因组测序时， Jorde 建议他们去询问自己的两名成年继子——Heather与 Logan Madsen。他们俩被诊断患有米勒综合症(Miller syndrome)，这种疾病除了其他症状以外，主要会影响头面部和四肢的发育。在 2009 年，Heather、 Logan 和他们的父母亲成为世界上第一个家庭成员的整个基因组均被测序的家庭。研究者们最终确定了一个与米勒综合症相关的致病性突变。
德克萨斯州休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的遗传学家 James Lupski 患有一种罕见的神经病变——腓骨肌萎缩症(Charcot–Marie–Tooth disease)。他和他的同事们对自己的整个基因组进行了测序，并将自己的测序结果与他兄弟的测序结果进行了比较，同时也与其他家庭成员的部分序列进行了对比，以确定与该疾病相关的新变异。
Retta Beery 与她的丈夫 Joe (是加利福尼亚州卡尔斯巴德的一家测序公司——美国 Life Technologies 的首席信息官)说服了贝勒医学院的一个研究团队，请他们对十几岁的双胞胎儿子Alexis和Noah进行基因测序，从而细化他们的肌张力障碍(dystonia)的诊断结果。肌张力障碍是一种影响机体运动的肌肉张力相关性疾病。医生们发现这对双胞胎携带有一个能使病情恶化的多余变异，而这一发现也有助于医生们选择更好的治疗策略。
而对于 Rienhoff 而言，在目前的形势下可能能够更容易地开展这种探索。许多儿科医院正在紧张筹备，准备向类似于 Rienhoff 家庭的不幸家庭提供全基因组或部分基因组测序服务。尽管如此， Rienhoff 仍然怀疑可能做得还不够。他花费了数年的时间，才发现导致他女儿疾病的致病基因，而他的研究工作极大地受益于他与基因组学研究者和公众人物的关系。 Hugh 和他的女儿一样，都是非常特殊的人，他所做的一切可能超出了目前大多数患者的能力范围。但是这一僵局将不会持续太久。
2)父亲的探求
临床遗传学家 Hugh Rienhoff 称，9岁大的女儿 Bea 性格暴躁行为放肆，从生理上看其眼距过宽和上颚后部组织分裂，这些特征据估计很可能是遗传疾病。 Bea 因无法承担肌肉重量而佩戴支架以支撑纤细的大腿，令 Rienhoff 忧虑的是，目前健康状况良好的她可能面临严重的心脏疾病。
为了查明女儿的病情，生物技术企业家 Rienhoff 多年来一直四处求医却无果，最终他选择购买仪器自己研究女儿的遗传基因，并成为“亲自去做”生物研究的楷模以及用DNA技术诊断罕见疾病的开拓者。
Gary Schroth 是位于加利福尼亚州圣迭戈的 Illumina 公司的研发总监，帮助Gary Schroth 从基因序列中查找致病线索。他说：“对于个人而言，基因组学提供的信息最多也是查找孩子的致病基因。”
近10年来， Rienhoff 通过测序家庭所有成员的部分基因组发现了致病基因——转化生长因子-β3( TGF-β3 )，其所在的通路控制着胚胎发育、细胞分化和细胞凋亡，而参与该通路的相关基因发生突变后会引起马凡氏综合症和 Loeys-Dietz 综合症(这两种疾病的症状与 Bea 的类似)。一篇发表在《美国医学遗传学》(American Journal of Medical Genetics)的论文称， TGF-β3 突变或引起 Bea 的临床表现，而之前并没有将其关联到任何疾病。
约翰斯•霍普金斯大学医学院( Rienhoff 在此进修遗传学家)的临床医生Hal Dietz在 2005 年以共同研究者的身份发现了 Loeys-Dietz 综合症，他认为， TGF-β3 途径与疾病的关联是站得住脚的早期假说，因此并不惊讶于该途径中致病基因的发现。
Rienhoff 拜访了许多医学专家(如Dietz)以查明病因，曾在2005年将 Bea 送往约翰霍普金斯医学院就诊被断定为马凡氏综合症，该疾病类似于由TGF-β受体基因突变所致的 Loeys-Dietz 综合症(患者平均寿命为26岁，容易患上恶化的心血管并发症)，但是医生对已知的致病基因进行测序并未发现突变基因。
2008年， Illumina 公司首席执行官Jay Flatley 为 Rienhoff 提供了一次测序 Bea 和家庭其他成员(父母和两个兄弟)转录组的机会。经过遗传数据分析后， Rienhoff 和合作者发现 Bea 继承了父母有缺陷的 CPNE1 拷贝，这似乎是致病元凶。
但是问题依然存在， CPNE1 基因并没有明显关联到 Bea 疾病。对可用的公开基因组数据库研究后发现 CPNE1 基因的突变频率约是一千分之一，这意味着更多的人会患上和 Bea 一样的病，而事实并非如此。
2009年， Rienhoff 带着不满意的答案重回 Illumina 公司寻求更多帮助，对此该公司开发出外显子组测序技术，用 Rienhoff 家庭作为测试组并最终发现 TGF-β3 出现单拷贝突变。在蛙卵细胞培养试验中， TGF-β3 缺陷基因生产一种降低 TGF-β3 途径的无用蛋白，该机制将导致马凡氏综合症和 Loeys-Dietz 综合症的出现。