冯·诺依曼不仅曾将自己的才能用于武器研究等，而且还用于社会研究。1928年，冯·诺依曼证明了博弈论的基本原理，从而宣告了博弈论的正式诞生。由他创建的对策论，无疑是他在应用数学方面取得的最为令人羡慕的杰出成就。现今，博弈论主要指研究社会现象的特定数学方法。它的基本思想，就是分析多个主体之间的利害关系时，重视在诸如下棋、玩扑克牌等室内游戏中竞赛者之间的讨价还价，交涉，结伙，利益分配等行为方式的类似性。
博弈论的一些想法，20年代初就曾有过，真正的创立还得从冯·诺依曼1928年关于社会博弈理论的论文算起。在这篇文章中，他证明了最小最大定理，这个定理用于处理一类最基本的二人对策问题。如果对策双方中的任何一方，对每种可能的策略，考虑了可能遭到的最大损失，从而选择“最大损失”最小的一种为“最优”策略，那么从统计角度来看，他就能够确保方案是最佳的。这方面的工作大致已达到完善。在同一篇论文中，冯·诺依曼也明确表述了n个游戏者之间的一般对策。
博弈论也被用于经济学。经济理论中的数学研究方法，大致可分为定性研究为目标的纯粹理论和以实证的、统计的研究为目标的计量经济学。前者称为数理经济学，正式确立于20世纪40年代之后。无论在思想上或方法上，都明显地受到对策论的影响。
数理经济学，过去模仿经典数学物理的技巧，所用的数学工具主要是微积分和微分方程、将经济问题当成经典力学问题处理。显然，几十个商人参加的贸易洽谈会，用经典数学分析处理，其复杂程度远远超过太阳系行星的运动，这种方法的效果往往很难是预期的。冯·诺依曼毅然放弃这种简单的机械类比，代之以新颖的博弈论观点和新的数学—和凸性的思想。
1944年，冯·诺依曼和摩根斯特思合著的《博弈论和经济行为》是这方面的奠基性著作。将二人博弈推广到n人博弈结构并将博弈论系统的应用于经济领域，从而奠定了这一学科的基础和理论体系。论文包含了博弈论的纯粹数学形式的阐述以及对于实际应用的详细说明。这篇论文以及所作的与某些经济理论的基本问题的讨论，引起了对经济行为和某些社会学问题的各种不同研究，时至今日，这已是应用广泛、羽毛日益丰盛的一门数学学科。有些科学家热情颂扬它可能是“20世纪前半期最伟大的科学贡献之一”。