ETV药代动力学
ETV为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从3个环节抑制HBV复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成。ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5-1.5小时后达到血浆峰浓度，生物利用度> 70%。
进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5 mg ETV会导致药物吸收的轻微延迟，因此应空腹服用ETV（服药前后2小时不应进食）。ETV经肾脏排泄。药代动力学研究表明，ETV清除率随内生肌酐清除率（Ccr）降低而下降，Ccr < 50 ml/min的患者需参照药品说明书相应调整用量或用药间隔。
如选择调整给药间隔，可参照表2。另外，ETV在肝功能失代偿患者与健康对照人群的药代动力学相似，因此肝功能失代偿患者无需因药代动力学原因调整ETV用药方案。

荐意见1：ETV需空腹给药，可以建议患者睡前空腹2小时后服用。肝功能失代偿患者无需调整给药方案。肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔（A1）。

ETV用于NAs经治的CHB患者2.2.1 ETV治疗拉米夫定（LAM）与替比夫定（LdT）经治的CHB患者
全球注册的ETV随机对照Ⅲ期研究中，LAM失效的HBeAg阳性患者换用ETV治疗48周虽有部分患者发生病毒学应答，但对持续接受ETV治疗的CHB患者长期耐药监测表明LAM失效患者发生基因型ETV耐药的累计概率第1年至第6年分别为6%、15%、36%、47%、51%与57%，这一概率显著高于初治患者的耐药情况。基于此，不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗。
对于LdT失效患者，虽相关证据尚不充分，考虑到其耐药位点与LAM类似，同样不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。Heo等研究表明，LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者分别采用LAM ＋阿德福韦酯（ADV）方案与ETV ＋ ADV方案进行挽救治疗96周，ETV ＋ ADV组患者HBV DNA载量平均下降5.06 log拷贝/ml。
而LAM ＋ ADV组患者平均下降4.49 log拷贝/ml。ETV ＋ ADV组患者HBV DNA < 50 IU/ml的比率显著高于LAM ＋ ADV组（43.5% vs 28.5%）。基于此，对于LAM耐药患者，ETV ＋ ADV挽救治疗方案优于LAM ＋ ADV方案。
推荐意见3：ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高，一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗（B1），LAM耐药患者采用ETV ＋ ADV挽救治疗疗效优于LAM ＋ ADV（B2）。对于LdT失效患者，考虑到其耐药位点与LAM类似，其应用ETV挽救治疗的方案可参考LAM经治患者（C2）。
2.2.2 ETV用于ADV经治的CHB患者
ADV应答欠佳（包括应答不佳、停药后复发及ADV耐药）患者换用ETV治疗可有效抑制其HBV DNA载量。有研究表明，ADV应答不佳或停药后复发者换用ETV治疗，50%（8/16）和89%（8/9）患者在换用ETV后第24和48周实现HBV DNA < 300 拷贝/ml。
另外，72例ADV部分应答者换用ETV治疗6、12、18和24个月后病毒学应答率分别为63%、68%、72%和78%。既往接受ADV治疗者应用ETV治疗，无论患者是否存在ADV耐药，88%患者在12-46个月随访期内获得病毒学应答。因此ADV初治疗效欠佳者可考虑换用ETV作为后续治疗方案；LAM经治且ADV疗效不理想者可考虑ETV ＋ ADV方案进行治疗。
推荐意见4：ADV初治疗效欠佳者，包括应答不佳患者、停药后复发患者以及ADV耐药患者，可考虑换用ETV作为后续治疗方案（B1）；LAM经治且对于当前ADV疗效不理想患者，可考虑ETV ＋ ADV方案进行治疗（C2）。
2.3 ETV用于特殊慢性HBV感染者的治疗2.3.1 ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者
乙型肝炎肝硬化患者（包括代偿期与失代偿期患者）只要检测到HBV DNA，无论ALT水平高低均应考虑抗病毒治疗，多数患者需长疗程甚至终生治疗。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低，此类患者应将ETV作为一线抗病毒治疗药物之一。
ETV用于肝硬化患者不仅可有效抑制患者HBV，改善患者肝功能；还可延缓并逆转肝硬化，降低肝硬化并发症及肝细胞癌发生率，改善患者预后。Chang等报道10例重度肝纤维化/肝硬化患者长期应用ETV抗病毒治疗（平均6年），患者肝纤维化均较基线改善（Ishak纤维化评分下降≥ 1分）。
其中4例基线肝组织学证实为肝硬化患者再次行肝组织活检均恢复至轻度肝纤维化水平。Su等报道621例台湾乙型肝炎肝硬化患者应用ETV抗病毒治疗的长期随访队列研究初步结果表明，与未抗病毒治疗的历史队列比较，ETV治疗2.7年可使代偿期肝硬化患者发生肝细胞癌的风险降低59%。
推荐意见5：代偿期与失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA可检测出，均应考虑抗病毒治疗；其中多数患者需要长疗程甚至终生治疗。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，此类患者应将ETV作为一线抗病毒治疗药物之一（A1）。
2.3.2 ETV治疗HBV相关性肝细胞癌（HCC）患者
只要可检测到HBV DNA，HBV相关HCC患者均应进行抗病毒治疗。抗病毒治疗可抑制HBV、改善患者肝功能，减少或延缓HCC复发，延长患者生存时间。台湾一项大型HCC患者手术切除后肿瘤复发情况的队列随访研究表明，接受NAs抗病毒治疗患者（518例）6年肿瘤复发率显著低于未接受NAs抗病毒治疗者（4051例，20.5% vs 43.6%）。
NAs抗病毒治疗是降低HCC复发风险的独立危险因素（HR= 0.68）。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应将其作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。HBsAg阳性的HCC患者即使HBV DNA阴性，在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗后仍可出现HBV再激活。此类患者在接受肝动脉化疗栓塞术等治疗前应给予NAs预防HBV再激活。
HBsAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗前，可应用ETV以预防HBV感染再激活。给药时机与疗程可参考下文ETV用于免疫抑制等患者部分。
推荐意见6：对于HBV DNA可检测到的HCC患者，ETV应作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。HBsAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术或全身化疗前应给予预防HBV感染再激活的抗病毒治疗，ETV应作为首选药物之一（B1）。

ETV用于HBV相关肝衰竭患者
HBV相关肝衰竭患者只要HBV DNA阳性就应给予抗病毒治疗。ETV抑制HBV DNA作用迅速，应作为此类患者一线治疗药物之一。急性、亚急性肝衰竭患者应用ETV治疗应持续至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者常需终生用药。
赵红等报道，HBV相关慢性肝衰竭患者中应用ETV抗病毒治疗能够改善患者肝功能，随访4年ETV治疗组患者随访4年的生存率显著高于对照组（57.1% vs 17.2%），研究过程中未发现ETV相关严重不良反应。ETV可安全应用于HBV相关肝衰竭的治疗并可有效降低HBV DNA水平，改善早、中期肝衰竭患者的预后，提高生存率。
晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、再生能力严重受损，抗病毒治疗难以改善肝衰竭的结局，这部分患者需同时考虑肝移植。需进行肝移植的HBV相关肝衰竭患者，应用ETV进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险。
推荐意见7：HBV相关肝衰竭患者只要HBV DNA阳性即应给予ETV抗病毒治疗。急性与亚急性肝衰竭患者应持续治疗至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭患者常需终生用药（B1）。
2.3.4 ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HBV感染者
慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗时常导致HBV复制的再活动，因此，所有接受化疗或免疫抑制治疗的患者应进行HBsAg和抗-HBc筛查。HBsAg阳性患者，无论其HBV DNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用NAs进行抗病毒治疗。
HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如HBV DNA检测阳性，其治疗与HBsAg阳性患者相似；如HBV DNA为阴性，不论抗-HBs状态如何，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，一旦出现HBsAg或HBVDNA阳性需尽可能在ALT升高前给予抗病毒治疗。
接受作用于机体免疫系统的生物制剂（包括但不限于抗-CD20单克隆抗体与抗TNF-α抗体等）和糖皮质激素治疗前同样需进行预防性抗病毒治疗。ETV应作为该类患者首选的预防HBV感染再激活的药物之一，尤其对于高HBV DNA载量、预期疗程比较长或伴明显肝功能失代偿的患者。
近年来国内外均有ETV用于接受免疫抑制剂及化疗药物前抗病毒治疗的报道。应于免疫抑制治疗或化疗前至少2-4周应用ETV，如患者基线HBV DNA ≤ 5 log10拷贝/ml，可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防性治疗；如基线HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml，则应持续治疗至达到一般HBV感染者抗病毒治疗的停药标准。
推荐意见8：患者接受化疗或免疫抑制剂等治疗，应在治疗前进行HBsAg和抗-HBc筛查。ETV应作为HBsAg阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性抗病毒治疗药物之一（B1）。ETV须于免疫抑制治疗或化疗前至少2-4周给药，并持续治疗至达到一般患者抗病毒治疗停药标准（B1）。仅抗-HBc阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，目前建议尽早应用ETV等药物预防HBV感染的再激活（C2）。
2.3.5 ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用
HBV感染相关终末期肝病患者应在肝移植前应用ETV等抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可使部分失代偿期肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡，甚至使部分患者不再需要行肝移植。
HBV相关终末期肝病患者肝移植后还需长期应用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）以预防HBV感染复发。具有CHB复发危险因素的患者，ETV ＋HBIG方案较LAM ＋ HBIG方案可显著降低肝移植后HBV再感染。多项前瞻性和回顾性研究报道ETV在CHB相关肝移植患者中的疗效和安全性。
一项单组、开放性、多中心的Ⅲb期研究中，65例HBsAg阳性终末期肝病患者在肝移植后接受了72周ETV治疗，其中64例同时应用HBIG。随访至72周，可纳入分析的61例患者移植后HBsAg均低于检测下限，无HBV DNA再次出现阳性的患者，且ETV联合HBIG预防移植肝HBV再感染的耐受性良好。
推荐意见9：HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用ETV将HBV DNA降至最低水平，以降低患者肝移植后HBV复发的风险，并可使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）。同样ETV联合HBIG可用于预防移植肝再感染HBV，治疗无固定疗程，需长期维持治疗（B1）。
2.3.6 ETV用于治疗HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者
CHB患者应在抗HBV治疗前筛查HIV感染。大多HBV/HIV合并感染者初始即需同时治疗HBV和HIV，应选用同时HBV/HIV均有效的高效抗反转录病毒治疗（HAART）方案，如含TDF ＋ FTC/LAM的治疗方案。若HBV/HIV合并感染者的HAART治疗方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗。
在未应用HARRT的HBV/HIV感染者中，ETV单药抗HBV治疗可筛选出HIV-1耐药变异，导致HIV-1对LAM与FTC的敏感性降低。因此HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者，不建议单独应用ETV抗HBV治疗。
推荐意见10：如HBV/HIV合并感染者的HAART方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗（B1）。HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者不建议单独应用ETV抗HBV治疗（A1）。
2.3.7 ETV用于儿童患者
ETV应用于16岁以上青少年及成人患者的耐受性良好。一项在CHB患儿中使用ETV的非随机、开放性临床研究的中期结果表明，NAs初治儿童患者按体重给药ETV（0.015 mg/kg，最大剂量0.5 mg）的药代动力学（PK）数据与接受0.5 mg/日剂量的成人患者相似。
一项对既往抗HBV治疗无应答的5-17岁CHB儿童患者应用ETV的24周疗效和安全性进行前瞻性评估，结果提示ETV治疗24周后，总人群、HBeAg阳性与HBeAg阴性患者的HBVDNA载量和ALT水平均有下降。第24周时，HBeAg阴性患者的平均血清HBV DNA载量和ALT水平显著低于HBeAg阳性患者。
88% HBeAg阴性患者和23% HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限。分析期间未出现与ETV治疗相关的不良反应（AEs）。因此，ETV用于儿童患者的适应证虽尚未获正式批准，但初步研究表明ETV可有效抑制儿童CHB患者的HBV复制，且耐受性良好。年龄>5岁的儿童患者在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，可考虑应用ETV进行抗病毒治疗。
推荐意见11：ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制且耐受性良好。年龄> 5岁的儿童患者，可在充分知情同意情况下考虑应用ETV进行抗病毒治疗（B2）。
2.3.8 ETV用于妊娠患者
ETV为FDA妊娠C级药物。采用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠的患者可考虑酌情换用LAM、LdT或TDF继续抗病毒治疗，不推荐ETV用于阻断HBV感染的母婴垂直传播，同时不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养。
3 ETV治疗的监测随访与耐药管理
3.1 ETV治疗的监测与随访
3.1.1 ETV治疗期间的监测与随访
ETV治疗过程中应对相关指标进行定期监测和随访：a、生物化学指标：包括ALT等肝功能指标的监测，应在治疗开始后每月1次，连续监测3次，以后随病情改善可每3个月1次；b、病毒学标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每3-6个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe；c、治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。
3.1.2 ETV停药后的随访
ETV抗病毒治疗应慎重停药，延长ETV疗程可减少复发。停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每3-6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
3.2 ETV治疗的耐药管理
3.2.1 ETV耐药的预防
ETV是当前CHB初治患者抗病毒治疗的一线药物之一。在开始ETV治疗前应充分评估患者的治疗指征，详细了解患者既往治疗情况。免疫耐受期的CHB患者，除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者，应分析其可能诱因，慎重开始抗病毒治疗。一般不建议LAM治疗失败患者后续选择ETV进行单药抗病毒治疗。
ETV治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV基因型耐药检测，并根据检测结果调整治疗方案，以避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。
推荐意见12：应用ETV抗HBV治疗，应严格把握抗病毒治疗适应证；在治疗过程中定期监测随访，增加患者依从性；治疗依从性好的患者如出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时进行基因型耐药检测并给予挽救治疗（A1）。
3.2.2 ETV耐药的处理
ETV为高耐药基因屏障NA。基于现有研究，ETV耐药患者建议加用/换用TDF进行抗病毒治疗，也可考虑加用ADV行挽救治疗；另外也可考虑换用/加用干扰素作为挽救治疗。
推荐意见13：ETV耐药患者建议加用/换用TDF进行抗病毒治疗（B1），也可考虑加用AD进行V挽救治疗（B2）；另外也可考虑换用/加用干扰素作为挽救治疗（B2）。
4 ETV长期治疗的安全性
ETV自上市以来，目前已应用于大量CHB患者，注册临床试验与临床实践均表明ETV具有良好的安全性与耐受性，与其他NAs类似，ETV治疗期间应密切监测患者肝功能、HBV DNA、血乳酸、肌酐等指标。

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