甘延寿与陈汤将大军分为六校,三校走南道,过葱岭(喀喇昆仑山脉西部)经大宛;另三校走北道,入赤谷,过乌孙与康居境,陈汤沿路捕获康居副王的亲属及一些贵族,经过解释,他们愿做向导,并将郅支的情况作了详细介绍。而后大军便直抵郅支城都赖水边,在距城三里远的地方安营布阵。只见城头上彩旗飘展,数百名披甲兵士登高守备,有的向汉军招手挑逗,甘延寿与陈汤观察之后便令军士四面包围其城,以箭杀伤守城兵士,于是展开了一场对射。郅支单于得到汉军进攻的消息时,先打算逃跑,因为他怀疑康居人对他怀恨在心,有做汉军内应的人。可是又听说乌孙等国也发兵参战,他便有走投无路之感。带了一些人走出去又返回来,说:“不如坚守。汉兵远来,不能久攻。”(《汉书傅常郑甘陈段传》)
当汉兵猛烈攻城时,郅支单于身穿甲衣带领他的妻妾数十人一齐登上城楼,他的妻妾也都拉弓射箭。攻城的飞箭射死他几个妻妾,又射中了他的鼻子。郅支便发怒了,下楼骑马跑回了他的宫室。第二天,陈汤命令将士四面齐用火攻,又击鼓助威,汉军冒着烟火突破外围的木栅,并且趁机冲进土城。郅支单于身边只有男女数百人及一些吏士,毫无抵御能力。汉兵勇猛击杀,将郅支刺死。军候杜勋割下郅支单于的首级,又从狱中解救出两名汉朝的使者,从宫中搜出已故使者谷吉所带的文书信件。入城将士搜捕敌军,诛杀了郅支单于的妻妾、太子以及得封的王公等共一千五百一十八人,生擒官吏一百四十五人。另外俘虏敌兵一千余人,都交给了参与打击郅支的小国军队。
这次胜利,结束了西汉与匈奴的百年战争,为遇难受辱的汉使报仇雪恨,提高了汉朝在西域各国的威信。战后,甘延寿与陈汤立即写出上报朝廷的奏疏,派人连同郅支首级送回长安。