箭头报告峰值减少最多的乙肝表面抗原为99％（1.9日志）经过单剂量乙型肝炎候选人阶段2a研究的初次接受治疗的队列ARC-520
- 单剂量减少大三阳高达98％（1.7日志）也实现
- 在黑猩猩多剂量研究表明峰值减小的HBsAg高达99.8％（2.7日志）
- 公司举办的分

HBV E-antigen positive (HBeAg-positive) patients on a background of chronic entecavir receiving a 4 mg/kg single-dose of ARC-520 showed a mean maximal 92% (1.2 log) reduction in circulating HBeAg and a best reduction of 98% (1.7 log). Similar mean maximal reductions were also demonstrated in HBV core-related antigen (HBcrAg) from both HBeAg-negative and -positive patients. ARC-520 is designed to silence all gene products expressed by HBV cccDNA, so this data suggests that it may be substantially disrupting additional viral functions.
ARC-520 achieves significant HBV s-Antigen (HBsAg) reductions in humans, particularly in treatment naïve, HBeAg-positive patients
In a cohort of NUC-naïve, HBeAg-positive patients, best peak HBsAg reduction has been 99% (1.9 log) and the mean maximum HBsAg reduction has been 1.05 log through 15 days post ARC-520 treatment. This open-label cohort is fully enrolled; data collection is ongoing and will be continued through Day 85 post ARC-520 treatment. These reductions are substantially higher than results from NUC treatment-experienced cohorts.
Arrowhead identifies a large target HBV population for ARC-520 and describes a new paradigm for the HBV lifecycle
Arrowhead's long-term chimp study and findings from the clinical study suggest that HBV cccDNA decreases during the HBV lifecycle, especially with the transition from HBeAg-positive to -negative. HBV DNA integrated into host DNA appears to maintain significant HBsAg production as cccDNA declines. This process is accelerated with NUC treatment. ARC-520 specifically targets cccDNA, and NUC-naïve HBeAg-positive patients are expected to be richest in cccDNA. It is estimated in the U.S. that 95% of people chronically infected with HBV are currently NUC-naïve and at least 50% of them are likely to be HBeAg-positive. While it is unknown what impact ARC-520's broad based effects on HBV biology will have on the sero-clearance process in any of the HBV subgroups, the effect on HBsAg in NUC-naïve HBeAg-positive patients makes this group especially attractive to study and a key focus for multi-dose studies going forward.
ARC-520 induces deep HBsAg reduction in chronically HBV infected chimps and 1 of 4 HBeAg-positive chimps demonstrated signs of immune reactivation during therapy
9 chimps were first suppressed with NUCs and then treated with 6 - 11 monthly doses of ARC-520. 4 HBeAg-positive chimps demonstrated 99% (2 log) mean peak reduction in HBsAg, and 1 of the 4 experienced signs of immune reactivation during therapy; 4 HBeAg-negative chimps demonstrated 81% (0.7 log) mean peak reduction in HBsAg; and 1 chimp transitioning from HBeAg-positive to HBeAg-negative demonstrated peak HBsAg reduction of 87% (0.9 log).
ARC-520 has been well tolerated
84 humans have received ARC-520 and to date no adverse events have been rated as serious or severe, no discontinuations have occurred due to an adverse event, and no laboratory results have indicated any end organ toxicity. Additionally, 9 chimps received 6-11 monthly doses of ARC-520 and no safety signals were detected in any chimp.
Arrowhead expands its HBV portfolio by nominating an additional clinical candidate that is complementary to ARC-520
ARC-520 will continue development including focus on the significant market of e-antigen positive treatment-naïve chronic HBV patients. ARC-521 is being developed to target cccDNA and also, integrated DNA, which appears to be a more significant producer of HBsAg in patients who have been treated with NUCs or who are e-antigen negative. In HBeAg-negative chimps predicted to have higher levels of integrated DNA, administration of the integrant-targeted siRNA in ARC-521 led to 99% (2 logs) of additional HBsAg reduction. The Company expects to file an IND or equivalent for ARC-521 by mid-2016.
Quotes:
Christopher Anzalone, Ph.D., president and CEO of Arrowhead, said, "These are exciting data that represent a significant leap forward for our DPC[TRADE MARK SIGN] platform, ARC-520, and the HBV field. We have achieved the highest knockdown ever reported in humans with RNAi and a safety profile that continues to be excellent. We are optimistic that this will ultimately translate into powerful clinical outcomes for ARC-520 and follow-on candidates against multiple indications."Robert Gish, M.D., clinical professor of medicine (consultant) at Stanford Hospital and Medical Center, said, "These animal and single-dose human studies with ARC-520 in chronic hepatitis B infected individuals provide compelling evidence about a multi-pronged antiviral effect that will accelerate new studies with multiple doses and combination therapy to move forward."Robert Lanford, Ph.D., director at the Southwest National Primate Research Center, said, "I have been extremely impressed by the potency of ARC-520 and its ability to reduce multiple viral proteins. The results from the study in chimpanzees have revealed some important new insights about HBV biology and have introduced new ideas about effective ways to intervene in the HBV lifecycle."A live and archived version of the webcast, including presentation slides, will be available on the events section of the Company's website atir.arrowheadresearch.com/events.cfm. To access an audio only version of the live presentation, dial 855-215-6159 toll-free from the U.S. or 315-625-6887 for international callers and enter Conference ID 19541930.

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如果人类运气好的话，三药联合，假如三药真能强强联合，优势互补的话，那么两年内可根治乙肝！因为1、替诺福韦艾拉酚胺降低病毒DNA，已上市，2、古巴治疗性疫苗ABX203一年内上市，增强免疫并杀死病毒，安全性很好！3箭头公司ARC520清除表抗，消毁有害蛋白，明年三期试验结束，数据大好。这组合预估大有希望！[图片]

ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义
人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。
现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。。

启示
1）核苷可以大幅度降cccDNA，而不是像以前说的那样对cccDNA无效。
2）干掉cccDNA还不够，尤其对小三阳，还要继续干掉整合到人体的病毒基因。

ARC520 Phase2a结果和黑猩猩结果:
1.HBeAg阴性患者，4mg/kg剂量, HBsAg降低仍然只有60％
2.新ARC521来解决这个
3.HBeAg阳性患者, 4mg/kg降低 99% (2 log). 但HBeAg阳性患者HBsAg数量非常高.

转新药点点看：ARC的数据加上他们提出的新观点，相信很快会在业界引起激烈的讨论甚至争议。年底的AASLD会议上，相信会有比较全面的探讨。
全套PPT中有非常多的"statement"和“conclusion”，很激动人心；但从我个人的观点来讲，推导出这些"statement"和“conclusion”的数据，是严重不足的，至少根据ARC展示出的这些现有数据，是无法得出如此大卫星的结论来的。
简单说几点：
1. “NUC治疗可以显著降低cccDNA”。 目前还没有一种公认的标准化的方法，可以准确定量患者体内的cccDNA。基于qPCR的方法存在极大争议；此外通过局部肝穿刺的取样方法是否可以代表患者整个肝脏的整体状态，也是不言而喻的。 所以这个结论大体可以先放到一边。
2. “HBeAg+患者的HBsAg主要来自cccDNA，HBeAg-患者的HBsAg显著来自integrated HBV DNA”。在我看来，这就是一个为了解释其实验结果的假说，缺乏数据支持，而且也和长久以来的其他临床数据不吻合，同样也无法解释，为啥NUC治疗降低了total HBV DNA，integrated HBV DNA反而不变甚至还会增加，这样的悖论。
3. 业界最为关心的，自然是降低了HBsAg之后会发生什么，尤其是降低了99%/2Log之后有啥反应。ARC的数据是在HBeAg+的黑猩猩组，经过6-11轮次的中长期注射之后，4只黑猩猩中只有一只出现了“Evidence of immune reactivation”，尚未出现激动人心的functional cure的影子。
应该说，目前已有的临床加黑猩猩动物实验的数据，足够将ARC拉回到聚光灯的中心，一扫之前Phase1b初始阶段效果不佳给公司造成的阴影。但ARC在尚未拿到足够有说服力的数据之前这么急于放卫星，应该还是出于商业考虑，也必然会引起很大的争议。拭目以待。

箭头公司已在美国 印度等地申请了2b实验，多剂量，分三次每次1mg 和2mg不等，总观察期150天左右，其实他们当时申请了更高的剂量标准，但美国那边没有同意。所以2b数据估计要明年出来，到时候才是真正有用的数据，2a实验毕竟是单剂量的，效果有多少还是不确定的，但2b是看多剂量后的反应，应该是可以定成败论英雄的时候了！期待

牛人网友解读520

重要的是，提出来cccDNA可能并没有原来想的那么难搞定，是因为integrated DNA使HBV难以治愈。
我把全文再转一下吧，我估计都没人看过我的翻译和解读，更别说英文原PPT，和发布会录音了。
开篇立意
1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。
解读ARC-520-- 不靠谱 （修改版）
引言
9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义。大多数人也只是对发布的数据很迷茫（不靠谱也是其中一个），但是希望带你解读一哈，科大多数人的普，解大多数人的惑。
不靠谱知道有大牛存在，有专家在，可是但可是，没看到有愿意分享的。不靠谱相信这是现在关于这次发布会最全面的报告了（一定不是最专业的，因为跟生物医药不沾边，大牛你可以尽情的笑我，但是你不分享你的knowledge）。
事实（基于发布会的PPT）
1）爆料。人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。
现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。
2）发现。现实中cccDNA和integrated DNA都会产生大量的sAg蛋白。
并且发现，基于cccDNA和integrated DNA的比例，HBVer中大致分为两种，特征可以用已知的标的来分开：eAg+（大三阳）和 eAg-（小三阳）。
eAg-的情况是95%的HBV病毒都是integrated DNA，5%是cccDNA；eAg+情况正好相反。
既然ARC-520的目标是cccDNA，可以想象对于大三阳的情况非常适用。结果也如预期，在大三阳组（treatment naive）的sAg的下降（90%）明显好于小三阳（60%）。注：4mg组。
另外一个重要的因素，曾经被NUCs治疗过的，数据要差于从没被治疗过的。其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA（NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA）。这就是为什么我特别标注treatment naive（没被治疗过）。
已经被NUCs治疗过的数据也还。。。不错。其中又分了两种情况（HBV好复杂的。。。）：一部分如其所料，给药后sAg马上下降80%左右；另一部分（later responder），sAg没有马上下降，并且下降的幅度也差强人意。会上没人能解释，但是有人指出可能是因为这部分人绝大部分转成integrated DNA了（有待研究确认）。
ARWR针对integrated DNA马上部署了ARC-521。并且在2只黑猩猩上验证了数据sAg的KD达到了99%。ARC-521是520的修改版，ARC-520针对cccDNA有两个靶点，521就是拿掉其中一个，换上一个针对integrated DNA的一个靶点。理论上521对cccDNA和integrated DNA的抑制应该是1比1的。
问题&怀疑，答案？
对于later responder，会上的专家也没办法解释。有观点指出可能是因为这部分人HBV DNA绝大部分转成integreated DNA了。如果真是这样，ARC-521就可以解决啊，拭目以待了。
ARC-521在很短时间内GMP manufacturing了，还是觉得ARWR的效率不错，但是为什么要等到Mid-2016才IND？有经验的大牛给个答案，一般这种情况都需要多长时间。
Treatment naive的eAg+组，为什么只发布15天的数据。ARWR管理层的意思是，这个组还在继续观测，最后一个enroll的才一个多星期。但是我想先头几个远远大于15天，后来怎么样了？有人说留着AASLD会议上做惊喜，不靠谱不理解这个说法。不靠谱倾向于其实是mean peak KD发生时间大体都在15天左右。
另一个比较致命的问题，9只黑猩猩接受了一年的多剂，还没有报FC。
有人担心FDA partial hold ARC-520，仅批准1mg的多剂实验，这个不应该是大问题。在美国以外，已经开始了>1mg的multi-dose实验，相信美国也会放开。人的实验有7组，第六组就已经是2x2mg的。第5组是单支4mg，和第6组2x2mg没有显著不同，所以就算多支4mg真的不批，2mg多支可以达到一样效果。
还有怀疑ARC-520的效率，为什么只有50%KD（2mg），与1log（90%）的期望值相去甚远。这个也不是问题，既然NUCs要每天吃，既然干扰素要打多次，怎么可以要求ARC-520一针就转阴呢。只要没有安全问题，多针就可以了。
展望
ARC-520即便不能解决所有的HBV，但是eAg+市场已经足够大。最近ARWR有个新clinical trail，测试最快安全注射速率，应该是为以后正式上市做准备。
最希望Monarch实验能找出FC，也就是功能性治愈。已经有一只黑猩猩和一个人看到免疫反应了，还在近距离观察。当然免疫反应和治愈还不能等同，但是大家总要耐心吧。。。
对于小三阳，ARC-520也有效，并没有大三阳效果显著，而且新药521针对520的不足做了改进，在小三阳黑猩猩有sAg99%以上的降低。
注释
这次发布的数据比较多，人的黑猩猩的。如无特殊说明本文提到的数据都是人的。
KD：knock down 降低，击倒
integrated DNA：整合到肝细胞内的HBV基因
NUCs：核苷类药物
FC：功能性治愈
Monarch：箭头的一个临床实验的代号，用于找出FC。年底内启动。
后记
质疑是不可避免的，这是做研究的本质。简单解释一下，对其中任何一个细节能搞到没人对它有质疑，你就是这个领域的权威了。
对于普通人，你知道对于没有经过核苷治疗的大三阳，ARC-520单剂量4mg表抗KD达到90%，对于小三阳新药521也在黑猩猩多剂KD了99%以上。知道这是个很大的进步就足够了。
还有其它的很多药物都在研发，谨慎乐观是你应有的态度。

Arrowhead to Present at Upcoming Conferences
PASADENA, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- Arrowhead Research Corporation (NASDAQ: ARWR), a biopharmaceutical company developing targeted RNAi therapeutics, today announced that the company will present at the following upcoming conferences.
Partnerships in Drug Delivery - Boston, October 5-6, 2015
October 6, 2:45 p.m. EDT - David Rozema, Ph.D., vice president, chemistry will participate in a panel discussion titled, "Can RNA-based therapeutics really deliver?"
2015 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B - Dolce Bad Nauheim, Germany, October 4-8, 2015
October 7, 5:00-7:00 p.m. CET - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver a poster presentation titled, "Integrated HBV DNA significantly contributes to serum HBsAg levels in chronically infected chimpanzees"
11th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society - Leiden, the Netherlands, October 11-14, 2015
October 14, 3:30 p.m. CET - Bruce Given, M.D., chief operating officer will deliver an oral presentation titled, "Development of RNAi-based therapeutics using DPC[TRADE MARK SIGN] technology"
The Liver Meeting 2015[REGISTERED SIGN], 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) - San Francisco, November 13-17, 2015
November 15, 3:15 p.m. PST - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver an oral presentation titled, "Reductions in cccDNA under NUC and ARC-520 therapy in chimpanzees with chronic hepatitis B virus infection implicate integrated DNA in maintaining circulating HBsAg"
November 17, 8:00 a.m. - 12:00 p.m. PST - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver a poster presentation titled, "Monthly dosing of ARC-520 in chronically hepatitis B virus infected chimpanzees produces rapid, deep and durable reductions in circulating viral antigens"
A copy of presentation materials, if available, can be accessed by visiting the Events section of the company's website at http://ir.arrowheadresearch.com/events.cfm after the presentations conclude.