万历五年(1577年)五十一岁。出任云南姚安知府。
万历八年(1580年)五十四岁。辞去知府职务。
万历十二年(1584年)五十八岁。作《答耿中丞》及《又答耿中丞》,与道学家耿定向论战公开化。
万历十五年(1587年)六十一岁。令女婿女儿送妻黄氏回泉州。
万历十六年(1588年)六十二岁。居湖北麻城龙潭湖,著《初潭集》。妻黄氏卒。
万历十八年(1590年)六十四岁。所著《焚书》在麻城刊行。引起道学家的攻击中伤。撰《史纲评要》。
万历二十年(1592年)六十六岁。作《童心说》,批点《西厢》等民间戏曲,出版《卓吾评点水浒传》。
万历二十七年(1599年)七十三岁。所著《藏书》六十八卷在南京出版。
万历三十年(1602年)七十六岁。在河北通州被捕。三月十六日逝于狱中。同年,马经纶为其卜葬于通州城北。墓今存。