再次入宫
永徽元年（650年）五月，唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武则天相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。[9]
永徽二年（651年），因无子而失宠的王皇后看在眼里，便主动向高宗请求将武则天纳入宫中，企图以此打击她的情敌萧淑妃。[10]李治早有此意，当即应允。
永徽二年（651年）五月，唐高宗的孝服已满，武则天便再度入宫，入宫前武则天已怀孕了，入宫后生下儿子李弘。武则天回宫后的确迅速打败萧淑妃，获得李治的宠爱，次年（652年）五月，便被拜为二品昭仪。当时王皇后、萧淑妃经常与武昭仪争宠，互相说坏话，李治都不听。

武则天工于心计，心狠手辣，兼涉文史。永徽五年（654年），武则天产下长女安定思公主，据《新唐书》和《资治通鉴》记载，在安定思公主出生后一月之际，王皇后来看望，怜爱并逗弄公主玩，王皇后走出去后，武则天趁没人将女孩掐死，又盖上被子。正好李治来到，武则天假装欢笑，打开被子一同看孩子，发现女儿已经死了，武则天啼哭。问身边的人是怎么回事，身边的人都说：“皇后刚刚来过这里。”李治勃然大怒，说道：“皇后杀了我的女儿！”武则天于是哭泣着数落王皇后的罪过。王皇后无法解释清楚，李治从此有了”废王立武“的打算。但此事有争议，成书于五代的《旧唐书》和《唐会要》只记载了小公主的暴卒。
永徽六年（655年）六月，在后宫有谣言说王皇后与其母柳氏行厌胜之术，李治得知后，大怒之下将其母柳氏赶出皇宫，而且还想把武昭仪由昭仪晋封为一品宸妃[12]，由于受到宰相韩瑗和来济的反对，最后不能成事。当时朝廷以长孙无忌、褚遂良为首的元老大臣势力强大，李治的权力受到很大限制，外廷以长孙无忌为首的很多大臣反对唐高宗废王立武，武则天前进的道路也因此充满艰辛。李治企图借“废王立武”重振皇权，打击元老大臣势力。于是，武则天开始成为高宗政治上的“战友”。

不久，中书舍人李义府首个支持”废王立武“，得到李治和武则天的重赏，很多中层官员看到支持“废王立武”有利可图便转而支持立武则天为后，许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣纷纷向李治连投递了请求立武昭仪为后的表章。李治看到有不少人支持，废立之意再次萌生。功臣元老中的李勣又说了一句“此陛下家事，何必问外人”，彻底打动了李治的心，使李治和武则天在废立皇后的问题上的不利局面一下扭转过来了，同年十月十三日，李治终于颁下诏书：以“阴谋下毒”的罪名，将王皇后和萧淑妃废为庶人，并加囚禁；她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。七天以后，李治再次下诏，将武则天立为皇后；与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬为外州都督。
显庆四年（659年）四月，武则天与唐高宗达成共识：将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。至此，李治基本实现了君主集权。“废王立武”事件沉重打击了关陇贵族，自魏晋南北朝以来皇权不振的情况被改变，对中国历史产生了非常大的影响。

二圣临朝
显庆五年（660年）十月，李治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让武则天处理朝政。然而也让武则天和李治出现了裂痕，也导致了武则天差一点被废。
龙朔元年（661年）正月，武则天请禁止天下妇女为俳优之戏（古代指演滑稽戏的艺人），李治采纳并下诏。四月，李治欲亲率大军进攻高丽，武则天抗表进谏以为不可，被采纳。

麟德元年（664年），李治让宰相上官仪起草了废掉武则天的诏书。墨迹未干时，武则天及时发现，软硬兼施，废掉皇后的事只好以失败告终。于是，武则天向李治建议让她一起上朝，临朝听政。合称二圣，使她的政治经验和影响力进一步增长了。[14]
但武则天还不满足，她要与李治封禅泰山。由于唐高宗年间国力昌盛，武则天积极窜掇李治封禅泰山。祭祀昊天上帝时先皇配享，祭祀皇地祇时太后配享。封禅的时候先由皇帝初献，公卿当亚献。但封禅毕竟没有皇后的事，于是她又说，封禅为祭地之仪，由太后配享，彰显后土之德。让公卿当亚献非常不妥，因为男女有别。不能让外臣来祭祀。所以要让她自己充当亚献，好孝敬孝敬自己的婆婆，李治果然答应。后来在麟德三年（666年）正月初一这天，她与李治一块封禅泰山，充当亚献，而且还给百官赐爵加阶，使百官对她感恩戴德。

乾封二年（667年），李治因久病不愈，命太子李弘监国。
上元元年（674年）八月，李治称天皇，武则天称天后，名为避先帝、先后之称，实欲自尊。十二月武则天上表建议十二事：
一，劝农桑，薄赋徭。
二，给复三辅地（免除长安及其附近地区之徭役）。
三，息兵，以道德化天下。
四，南、北中尚（政府手工工场）禁浮巧。
五，省功费力役。
六，广言路。
七，杜谗口。
八，王公以降（下）皆习《老子》。
九，父在为母服齐衰（丧服）三年（过去是一年）。
十，上元《年号）前勋官已给告身（委任状）者，无追核。
十一，京官八品以上，益禀入（增加薪水）。
十二，百官任事久，材高位下者，得进阶（提级）申滞。
李治都同意，下诏颁布施行。武则天能够重视农业生产，规定各州县境内，“田畴垦辟，家有余粮”者予以升奖；“为政苛滥，户口流移”者必加惩罚。所编《兆人本业》农书，颁行天下，影响很大。而武则天执政期间，其宗教政策乃以佛教在道教之上。

各种版本的武媚娘

上元二年（675年），李治患的风眩症更厉害了，便与大臣们商议，准备让武则天摄政。宰相郝处俊谏道：“陛下奈何将高祖、太宗的天下，不传给子孙而委任给天后啊！”李治因而暂时停议。武则天得知后，就召集了召集大批文人学士，大量修书，先后撰成《玄览》、《古今内范》、《青宫纪要》、《少阳正范》、《维城典训》、《紫枢要录》、《凤楼新诫》、《孝子传》、《列女传》、《内范要略》、《乐书要录》、《百僚新诫》、《兆人本业》、《臣轨》等书。且密令这批学者参决朝廷奏议，以分割宰相的权力，被当时的人称作“北门学士”。同年，太子李弘病逝，改立李治与武则天的二子李贤为太子。

调露二年（680年），李贤因谋逆罪被废为庶人，流放巴州。因此，又立了三子李显为太子。
永淳二年（683），李治驾到奉天宫，当时武则天从封泰山以后，劝李治封禅中岳。李治因患病而终止。李治苦于头痛不可忍耐，侍医秦鸣鹤道：“刺头微微出血，可以治愈。”武则天在帷帐中说道：“此医可斩首，想要在皇上头上刺出血来吗！”李治说：“我苦于头痛，出血未必不好！”侍医就用针刺百会，李治道：“我的眼睛看见了。”不久，诏命皇太子李显代理国政，裴炎、刘齐贤、郭正一等人在东宫任同平章事。李治从奉天宫回东都，病得很厉害，宰相以下大臣都不能晋见。同年十二月，李治驾崩，临终遗诏：太子李显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后决定。四天以后，李显即位，是为唐中宗，尊武则天为皇太后。

登基为帝
光宅元年（684年）二月，李显打算任命韦皇后之父韦玄贞为侍中，宰相裴炎力谏，李显生气地说：”朕即使把天下都给韦玄贞，又有何不可？还在乎一个侍中吗？”[16]武则天以此为借口将李显废黜为庐陵王，并迁于房州。立第四子豫王李旦为帝，是为唐睿宗，武则天临朝称制，自专朝政。[17]同年九月，徐敬业、徐敬猷兄弟联合唐之奇、杜求仁等以扶支持庐陵王为号召，在扬州举兵反武，十多天内就聚合了十万部众。武后当即以左玉钤大将军李孝逸为扬州道大总管，率兵三十万，前往征讨。十一月，徐敬业兵败自杀。[18]
垂拱二年（686年）三月，武则天下令制造铜匦（铜制的小箱子），置于洛阳宫城之前，随时接纳臣下表疏。同时，又大开告密之门，规定任何人均可告密。凡属告密之人，国家都要供给驿站车马和饮食。即使是农夫樵人，武则天都亲自接见。所告之事，如果符合旨意，就可破格升官。如所告并非事实，亦不会问罪。同时，武则天又先后任用索元礼、周兴、来俊臣、侯思止等一大批酷吏，掌管制狱，如果被告者一旦被投入此狱，酷吏们则使用各种酷刑审讯，能活着出狱的百无一二。这样，随着告密之风的日益兴起，被酷吏严刑拷打致死的人日渐增多。于是在朝廷内外便形成了十分恐怖的政治气氛，以致大臣们每次上朝之前，都要和家人诀别，整天都惶惶不可终日。为奖励告密，武则天对告密者破例授官。是年杀安南王李颖等宗室十二人，又鞭杀故太子李贤二子，唐之宗室被杀戮殆尽，其幼弱幸存者亦流岭南。

武则天谋夺李唐的社稷，翦除唐宗室，诸王不自安，欲起兵对抗。还未有共识的时候，博州刺史琅邪王李冲，垂拱四年（688年）八月于博州（今山东聊城东北）举兵。豫州刺史越王李贞起兵豫州（今河南汝南）呼应。武则天分遣丘神勣、魏崇裕击之。琅邪王李冲起兵七日败死；九月，越王李贞兵败自杀。武则天想尽除李氏诸王，使周兴等审讯之，迫韩王李元嘉、鲁王李灵夔、黄国公李撰、东莞郡公李融、常乐公主等自杀，亲信等均被诛。
同年，武则天命令薛怀义率令万多人，毁乾元殿，建明堂，花了近一年落成，高二百九十四尺，阔三百尺。共三层，上为圆盖，有条九龙作捧著的姿态。上有铁凤，高一丈。饰以黄金，称为“万象神宫”。明堂既成，又命僧薛怀义铸大像，大像的小指也可以容纳数十人，于明堂北起五层高的天堂来收纳这个大像。所花费用以万亿计，政府财政为之枯竭。武承嗣命人凿白石为文曰：“圣母临人，永昌帝业。”号称在洛水中发现，献给武则天，武则天大喜，命其石曰“宝图”。之后武则天加尊号为“圣母神皇”。

天授元年（690年），武则天宣布改唐为周，自立为帝，定洛阳为都，称“神都”，建立武周王朝。
载初二年（691年）七月，法明等撰《大云经》四卷，说武则天是弥勒佛化身下凡，应作为天下主人，武则天下令颁行天下。命两京诸州各置大云寺一所，藏《大云经》，命僧人讲解，并将佛教的地位提高在道教之上。九月侍御史傅游艺率关中百姓九百人上表，请改国号为周，赐皇帝姓武。于是百官及帝室宗戚、百姓、四夷酋长、沙门、道士共六万余人，亦上表请改国号。武后准所请，改唐为周，改元天授。尊号圣神皇帝，改元天授，但仍以李旦为皇嗣，赐姓武氏。立武氏七庙于神都，追尊周文王曰：始祖文皇帝。立武承嗣为魏王，武三思为梁王，其余武氏多人为王及长公主。

女皇岁月
长寿元年（692年）九月，武则天派王孝杰与阿史那忠节率军出征西北。十月二十五日，王孝杰大破吐善，收复龟兹、疏勒、于阗、碎叶安西四镇，设安西都护府于龟兹。在群臣一致反对的情况下，武则天毅然加派安西四镇成兵3万。这一措施使安西四镇从此安定，直到唐玄宗时再无反复。[21]
长寿二年（693年）正月初三，杀皇嗣李旦的妃子刘氏、德妃窦氏。初七，将皇孙李成器降等封为寿春郡王，恒王李成义降为衡阳郡王，楚王李隆基降为临淄郡王，卫王李隆范降为巴陵郡王，赵王李隆业降为彭城郡王。九月初九，武则天加号“金轮圣神皇帝”，施行大赦，赐准聚饮七日，制作金轮、白象等“七宝”。[22]十四日，武则天追尊曾祖父烈祖昭安皇帝为浑元昭安皇帝，祖父显祖文穆皇帝为立极文穆皇帝，其父太祖孝明高皇帝为无上孝明高皇帝。
长寿三年（694年），武三思率四夷首领请以铜铁铸天枢，立于端门外，以歌颂武则天的功德。武则天亲题曰：“大周万国颂德天枢”。天枢铸造历时八月而成，高一丈，用铜铁二百万斤。