主要是频率和波形不同，继而决定了工作原理和效果的不同。
医用射频级高频电刀的工作频率为1.5MHz—6.0MHz，而常用的普通高频电刀的工作频率则为450KHz—650KHz。
普通高频电刀的工作原理是欧姆定律。当电流通过人体组织时，由于组织具有阻抗就会产生热量。电流不变时，阻抗越大，热量越大。普通高频电刀工作时，电流通过电极，电极与人体接触处的面积越小，阻抗就越大，接触位置热量就越大，细胞受热破裂（类似于气球被烫破），从而达到切割或止血的目的。由于普通高频电刀的电流从电极流出，流经人体，再从负极板流回主机从而构成通路。这里面有2个关键点：一是必须有负极板，而且必须面积足够大，必须与人体接触良好，否则接触面积小，阻抗就大，将发生烫伤；二是有电流经过人体。
普通高频电刀切割时，需要施以一定的机械力，这样容易造成创面比较大；温度高，则造成组织碳化或蛋白质变性，伤口愈合时间长。主要应用在大手术中。
射频级高频电刀，其工作原理是电极工作端输出频率很高的电磁波（不是电流），一般高于1.5MHz（例如格瑞朗博公司产品的频率是4MHz ），通过电极集中在一个很小的区域，由于细胞内含有大量水分子（水分子为极性分子，受电磁波影响），在这个局部高频电磁场的作用下，水分子快速振荡，撞击细胞壁使之破裂，从而达到切割或止血的目的。射频没有电流，因此不需要负极板，但仍然需要中性极板与电极之间形成电磁波，只是电极板不需要与人体直接接触。可以隔着布单或衣服放置，也可远离手术区域。
射频级高频电刀自身不产生热，因此是低温切割，无多余组织损伤，创面小，愈合快、对人体组织侧面热损伤最小、切割精细、准确，组织表面平整；无电流通过人体，所以安全性更高。故在微创、精细手术中应用。