托伐普坦( tolvaptan )因为肝毒性没有被美国FDA批准，但是美国在开发类似作用，但是没有肝毒性的药物 利伐普坦(lixivaptan),已经在临床二期实验。
http://palladiobio.com/pipeline/
我们正在研制治疗肾脏孤儿疾病的药物。 我们最初的重点是多囊肾病( PKD )，它在美国没有批准的药物治疗。
我们的第一个产品是利伐普坦，一种选择性加压素V2受体拮抗剂，其用于治疗与CHF (充血性心力衰竭)和SIADH (抗利尿激素不当综合征)相关的低钠血症。 我们计划重新定位利伐普坦用于多囊肾疾病的治疗，利用利伐普坦的广泛数据包和从最近ADPKD治疗的监管行动中吸取的经验教训。
有临床前和临床数据支持使用血管加压素V2受体拮抗剂治疗PKD。 加压素是一种由大脑产生的激素，主要作用是保持体内水分，并在高浓度下收缩血管。它通过增加肾脏收集管道中的水再吸收来调节水的滞留，以通知肾脏保存水。加压素活性导致肾脏产生cAMP。 cAMP依赖基因促进肾囊肿的液体切片，并增加细胞增殖。在动物模型中，通过高摄取水、基因消除加压素或血管加压素V2受体阻断抑制血管加压素已被证明可减轻囊肿负担并保护肾功能。 托伐普坦( tolvaptan )是一种针对某些低钠血症而上市的加压素拮抗剂，已被批准用于ADPKD (日本、欧盟和加拿大) 根据TEMPO的结果，对1450例ADPKD患者进行了一项关键研究。 托伐普坦未获准在美国使用，主要原因是根据TEMPO药物试验期间的肝损伤报告，对托伐普坦的安全状况感到担忧。 然而，FDA回顾指出，早期治疗可以消除许多ADPKD患者透析的需要。
帕拉第奥生物科学公司认识到需要一种与托伐普坦作用机制相似但没有肝毒性问题的药物。
利伐普坦是血管加压素V2受体的口服活性、非肽、竞争性和选择性拮抗剂。它以前已在1673名受试者中给药具有广泛的数据包这包括一个完整的临床前包和来自36个临床研究的数据。 在FDA之前的讨论中，没有发现其他适应症的开发或批准问题。 利伐普坦在功能上与托伐普坦相同，对ADPKD的关键治疗措施，对低钠血症患者的疗效至少相当。 重要地利伐普坦无肝毒性证据。
基于体外输入的预测建模工具、基于生理学的药代动力学建模和电子模拟的结果证实了利伐普坦与托伐普坦的不同安全性特征。主要调查结果包括:
？什么利伐普坦的肝脏暴露量低于托伐普坦
？什么利伐普坦不影响胆汁酸稳态，也不影响线粒体功能障碍引起肝功能障碍，其机制与托伐普坦的肝毒性有关
？什么无谷丙转氨酶升高 注意到，而托伐普坦为7.9 %
？什么在托伐普坦治疗ADPKD的临床研究中，未预测Hy定律病例，而报告了3例病例
这些数据以及从以前的监管经验中吸取的经验教训将为listivaptan开发计划的试验设计提供依据。
美国FDA孤儿药品办公室指定利伐普坦为治疗ADPKD的孤儿药。孤儿药物指定是为了支持旨在安全有效地治疗、诊断或预防影响美国不足20万人或影响20多万人但预期无法收回药物开发和销售成本的疾病或病症的药物和生物制剂的开发。孤儿药物指定提供某些福利的资格，包括在收到监管机构批准后七年的市场排他性、合格临床试验的税收抵免以及免于FDA申请费用。这是利伐普坦发展计划中的一个重要里程碑。
为PKD重新定位licivaptan的后续步骤包括以下操作:
？什么确保FDA在临床策略上的一致性
？什么进行初步临床研究，以确定利伐普坦在ADPKD患者体内的药代动力学和药物动力学特征
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我们正在研制治疗肾脏孤儿疾病的药物。 我们最初的重点是多囊肾病( PKD )，它在美国没有批准的药物治疗。
我们的第一个产品是利伐普坦，一种选择性加压素V2受体拮抗剂，其用于治疗与CHF (充血性心力衰竭)和SIADH (抗利尿激素不当综合征)相关的低钠血症。 我们计划重新定位利伐普坦用于多囊肾疾病的治疗，利用利伐普坦的广泛数据包和从最近ADPKD治疗的监管行动中吸取的经验教训。
有临床前和临床数据支持使用血管加压素V2受体拮抗剂治疗PKD。 加压素是一种由大脑产生的激素，主要作用是保持体内水分，并在高浓度下收缩血管。它通过增加肾脏收集管道中的水再吸收来调节水的滞留，以通知肾脏保存水。加压素活性导致肾脏产生cAMP。 cAMP依赖基因促进肾囊肿的液体切片，并增加细胞增殖。在动物模型中，通过高摄取水、基因消除加压素或血管加压素V2受体阻断抑制血管加压素已被证明可减轻囊肿负担并保护肾功能。 托伐普坦( tolvaptan )是一种针对某些低钠血症而上市的加压素拮抗剂，已被批准用于ADPKD (日本、欧盟和加拿大) 根据TEMPO的结果，对1450例ADPKD患者进行了一项关键研究。 托伐普坦未获准在美国使用，主要原因是根据TEMPO药物试验期间的肝损伤报告，对托伐普坦的安全状况感到担忧。 然而，FDA回顾指出，早期治疗可以消除许多ADPKD患者透析的需要。
帕拉第奥生物科学公司认识到需要一种与托伐普坦作用机制相似但没有肝毒性问题的药物。
利伐普坦是血管加压素V2受体的口服活性、非肽、竞争性和选择性拮抗剂。它以前已在1673名受试者中给药具有广泛的数据包这包括一个完整的临床前包和来自36个临床研究的数据。 在FDA之前的讨论中，没有发现其他适应症的开发或批准问题。 利伐普坦在功能上与托伐普坦相同，对ADPKD的关键治疗措施，对低钠血症患者的疗效至少相当。 重要地利伐普坦无肝毒性证据。
基于体外输入的预测建模工具、基于生理学的药代动力学建模和电子模拟的结果证实了利伐普坦与托伐普坦的不同安全性特征。主要调查结果包括:
？什么利伐普坦的肝脏暴露量低于托伐普坦
？什么利伐普坦不影响胆汁酸稳态，也不影响线粒体功能障碍引起肝功能障碍，其机制与托伐普坦的肝毒性有关
？什么无谷丙转氨酶升高 注意到，而托伐普坦为7.9 %
？什么在托伐普坦治疗ADPKD的临床研究中，未预测Hy定律病例，而报告了3例病例
这些数据以及从以前的监管经验中吸取的经验教训将为listivaptan开发计划的试验设计提供依据。
美国FDA孤儿药品办公室指定利伐普坦为治疗ADPKD的孤儿药。孤儿药物指定是为了支持旨在安全有效地治疗、诊断或预防影响美国不足20万人或影响20多万人但预期无法收回药物开发和销售成本的疾病或病症的药物和生物制剂的开发。孤儿药物指定提供某些福利的资格，包括在收到监管机构批准后七年的市场排他性、合格临床试验的税收抵免以及免于FDA申请费用。这是利伐普坦发展计划中的一个重要里程碑。
为PKD重新定位licivaptan的后续步骤包括以下操作:
？什么确保FDA在临床策略上的一致性
？什么进行初步临床研究，以确定利伐普坦在ADPKD患者体内的药代动力学和药物动力学特征
