罗替高汀对帕病相关睡眠障碍的影响
前言
睡眠一觉醒周期障碍是一种常见的帕金森病（PD）非运动症状，也是患者致残的主要原因。高达67%至98%的PD患者会在夜间或醒来时经历某种形式的睡眠障碍。PD患者的睡眠障碍可分为两类：夜间睡眠障碍和白天警觉性降低。其中夜间睡眠障碍包括失眠、快速动眼(REM)睡眠行为障碍(RBD)、睡眠呼吸障碍(SDB)(阻塞性睡眠呼吸暂停)、不宁腿综合征(RLS)和周期性腿动(RLSM)。白天症状包括白天警觉性降低，也称为白天过度嗜睡(EDS)和睡眠发作，其表现为无警觉的突发性睡眠。最近的一项综述显示，睡眠障碍的发生率随着PD的进展而增加，且与年龄、男性、高剂量多巴胺能治疗、认知障碍和幻觉呈正相关。抗帕金森病治疗对睡眠障碍的作用是多方面的：一方面，多巴胺能治疗可改善夜间睡眠；另一方面，左旋多巴和常用的多巴胺激动剂可能与EDS的发作或加重有关。
本综述旨在对PD患者已知的睡眠障碍特征进行讨论，并阐述多巴胺能通路在其发病机制中的作用以及多巴胺能药物在治疗中的获益，重点关注罗替高汀透皮贴片改善PD相关睡眠障碍的作用。
1夜间睡眠障碍
1.1失眠
睡眠破碎是最常见的PD睡眠障碍，影响高达74%-88%的患者。睡眠破碎与总睡眠时间减少、入睡后觉醒频次增加有关。睡眠破碎发病因素较多，主要与夜间出现的PD运动症状有关，包括运动不能、僵直、运动减少、肌张力障碍和震颤，以上因素均会影响睡眠的维持。睡眠质量也可能受到非运动症状的影响，如痉挛、疼痛和夜尿，这些均可能引起反复的睡眠觉醒。
运动和非运动症状也可能在清晨发生，从而使患者过早觉醒或睡眠时间减少。其他睡眠相关疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停、RLS和RLSM可能进一步导致睡眠不足。除此之外，认知障碍和精神障碍，如焦虑和抑郁也是导致夜间睡眠不良的重要因素。而且，用于治疗PD及其共病的药物可能影响睡眠，如单胺氧化酶抑制剂(司来吉兰和雷沙吉兰)可导致失眠。
1.2快速动眼睡眠行为障碍(RBD)
RBD是一种异态睡眠，以与伤害性或破坏性行为相关的生动梦境为特征。在PD中，RBD的患病率为15%-60%，且可在PD临床运动症状发作前数年或数十年出现。RBD的病理生理机制尚未明确，据推测RBD起源于脑桥延髓脑干结构的功能异常，该结构参与睡眠张力的维持。
1.3 RLS和PLMS
RLS定义为不可抑制的移动双腿，并伴随不愉快的感觉，夜间症状恶化，严重干扰患者睡眠。通常情况下，这些症状出现在下肢，但部分患者的症状也可能出现在上肢。据报道，PD患者中RLS患病率为8%-50%。RLS患者对多巴胺能激动剂有显著的临床治疗反应(自基线国际不宁腿综合征(IRLS)量表评分减少≥50%)。85%-95%RLS患者可出现周期性腿动(PLMS)。
多巴胺受体激动剂除缓解RLS的感觉运动症状外，还可改善患者的睡眠量表评分和生活质量指标。罗替高汀是一种多巴胺受体激动剂，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于RLS治疗。最近的一项事后分析表明，罗替高汀可用于围手术期RLS患者的维持治疗。
1.4阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
PD患者中睡眠呼吸障碍(SDB)发病率很高，从20%到60%不等。最常见的SDB类型是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。OSAS定义为反复发作的上呼吸道阻塞和动脉血红蛋白氧饱和度下降。PD可诱发患者出现气道和肺功能异常，从而增加OSAS风险。
2白天睡眠障碍：日间过度嗜睡(EDS)和睡眠发作
EDS定义为白天警觉性的降低。多达50%的PD患者受到EDS的影响，其发病率随疾病进展而增加，PD中EDS发病率(15.5%)高于健康人群(1%)。多种因素均可诱发EDS，包括夜间睡眠质量较差等。多巴胺能药物在PD患者的白天警觉性中发挥重要作用。使用多巴胺受体激动剂治疗，似乎会增加PD患者EDS发病率，如麦角类激动剂培高利特 、溴隐亭、和非麦角类激动剂普拉克索、罗匹尼罗。
睡眠发作，定义为突发性睡眠，无或仅有少许警示征象，是PD和EDS患者的极端表现，且在普拉克索、罗匹尼罗的治疗中首次被描述。必须对PD患者的嗜睡进行系统的评估，因为EDS和睡眠发作会增加交通事故的发生风险。
3睡眠障碍的神经病理学：多巴胺能通路的作用
多巴胺被认为与促进觉醒或唤醒有关。不同的多巴胺能区域如黑质致密部(SNpc)和腹侧被盖区(VTA)，可与大脑中参与调节睡眠-唤醒的区域如脑干和下丘脑、丘脑和皮层区域相互投影。SNpc和VTA中多巴胺能细胞的丢失可能破坏维持睡眠-觉醒周期的相互通路。
多巴胺能通路在RBD的发病机理中起重要作用。单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)显示：与健康受试者相比，RBD患者纹状体中多巴胺转运蛋白(DAT)结合减少。多巴胺也与RLS的病理生理学相关：尽管RLS患者的突触前DAT密度正常，但该综合征对多巴胺能治疗应答良好。
4罗替高汀对睡眠障碍的影响
罗替高汀是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，可激活D1-D5受体、选择性作用于肾上腺素和5-羟色胺受体，并由有机硅配制形成贴剂。每日一次持续、稳定的罗替高汀透皮给药可在24小时内维持平稳的血药浓度。罗替高汀治疗早期或晚期PD患者的疗效在已发表的研究中得到证实。由于罗替高汀透皮系统可实现持续给药，该药提供了一种独特的方式评估改善运动症状将如何同时影响非运动症状的表现(如睡眠相关症状)。
评估罗替高汀治疗早期或晚期PD患者疗效的临床研究证实：运动症状的改善与睡眠质量的改善相平行。对比普拉克索和罗替高汀透皮贴剂临床疗效的研究(CLEOPATRA)表明：在晚期PD患者中，与安慰剂相比，罗替高汀和普拉克索均可改善PDSS评分，罗替高汀组和普拉克索组的改善作用无显著性差异(见图1)。这些结果表明，多巴胺能替代疗法不仅可改善运动症状，还可同时改善睡眠质量。
图1：自基线至治疗结束，PDSS评分的变化

然而，仅罗替高汀进行了评估药物对睡眠障碍影响的特定研究。罗替高汀可改善晨起运动和非运动症状，如运动障碍、肌张力障碍、痉挛。一项小型的初步、开放性研究表明，罗替高汀可改善所有晨起运动相关的变量，包括UPDRS评分，此种改善与PDSS量表评分增加相平行。ROCOVER研究是评估罗替高汀改善晨起运功功能(夜间和晨起肌张力障碍、运动不能)和睡眠结果的首个大型对照研究，研究表明：罗替高汀组PDSS-2量表中三个维度(夜间睡眠障碍、夜间运动症状和夜间PD症状)评分的改善程度均大于安慰剂组(见图2)；此外，与安慰剂组相比，罗替高汀组的晨起痉挛减轻且非运动症状量表评分(NMSS)改善程度更大。进一步的探索分析显示，与安慰剂组相比，罗替高汀组的睡眠/疲乏、情绪/认知评分显著改善。另一项RECOVER数据的单独因果分析显示，NMSS评分与UPDRSⅢ评分在基线(r=0.35)、维持期治疗结束(r=0.38)时、及自基线至维持期治疗结束的量表评分变化值之间(r=0.32)均存在中等程度的相关性。
图2：罗替高汀-安慰剂之间PDSS-2量表3个维度和单个条目的LS平均治疗差异

5罗替高汀对EDS的影响
已观察到所有多巴胺受体激动剂均可导致EDS增加。在晚期PD患者中，Poewe等报道罗替高汀组和普拉克索组之间的白天嗜睡量表(ESS)评分平均变化无显著差异。尽管EDS与多巴胺能治疗有关，仅少数患者在使用罗替高汀或其他多巴胺受体激动治疗后会出现EDS恶化或睡眠发作。
总结
PD的睡眠障碍主要由运动症状所致，且通常可被非运动症状加重，如疼痛和夜尿等。多巴胺能治疗，尤其是罗替高汀可通过增加对PD运动和非运动症状的控制而改善患者的睡眠质量。事实上，大量研究已证实罗替高汀可改善晨起运动特征及减少痉挛的发生，可改善所有的睡眠评估指标。仍需进一步的研究评估多巴胺受体激动剂缓解PD患者睡眠障碍的有效性。
前言
睡眠一觉醒周期障碍是一种常见的帕金森病（PD）非运动症状，也是患者致残的主要原因。高达67%至98%的PD患者会在夜间或醒来时经历某种形式的睡眠障碍。PD患者的睡眠障碍可分为两类：夜间睡眠障碍和白天警觉性降低。其中夜间睡眠障碍包括失眠、快速动眼(REM)睡眠行为障碍(RBD)、睡眠呼吸障碍(SDB)(阻塞性睡眠呼吸暂停)、不宁腿综合征(RLS)和周期性腿动(RLSM)。白天症状包括白天警觉性降低，也称为白天过度嗜睡(EDS)和睡眠发作，其表现为无警觉的突发性睡眠。最近的一项综述显示，睡眠障碍的发生率随着PD的进展而增加，且与年龄、男性、高剂量多巴胺能治疗、认知障碍和幻觉呈正相关。抗帕金森病治疗对睡眠障碍的作用是多方面的：一方面，多巴胺能治疗可改善夜间睡眠；另一方面，左旋多巴和常用的多巴胺激动剂可能与EDS的发作或加重有关。
本综述旨在对PD患者已知的睡眠障碍特征进行讨论，并阐述多巴胺能通路在其发病机制中的作用以及多巴胺能药物在治疗中的获益，重点关注罗替高汀透皮贴片改善PD相关睡眠障碍的作用。
1夜间睡眠障碍
1.1失眠
睡眠破碎是最常见的PD睡眠障碍，影响高达74%-88%的患者。睡眠破碎与总睡眠时间减少、入睡后觉醒频次增加有关。睡眠破碎发病因素较多，主要与夜间出现的PD运动症状有关，包括运动不能、僵直、运动减少、肌张力障碍和震颤，以上因素均会影响睡眠的维持。睡眠质量也可能受到非运动症状的影响，如痉挛、疼痛和夜尿，这些均可能引起反复的睡眠觉醒。
运动和非运动症状也可能在清晨发生，从而使患者过早觉醒或睡眠时间减少。其他睡眠相关疾病，如阻塞性睡眠呼吸暂停、RLS和RLSM可能进一步导致睡眠不足。除此之外，认知障碍和精神障碍，如焦虑和抑郁也是导致夜间睡眠不良的重要因素。而且，用于治疗PD及其共病的药物可能影响睡眠，如单胺氧化酶抑制剂(司来吉兰和雷沙吉兰)可导致失眠。
1.2快速动眼睡眠行为障碍(RBD)
RBD是一种异态睡眠，以与伤害性或破坏性行为相关的生动梦境为特征。在PD中，RBD的患病率为15%-60%，且可在PD临床运动症状发作前数年或数十年出现。RBD的病理生理机制尚未明确，据推测RBD起源于脑桥延髓脑干结构的功能异常，该结构参与睡眠张力的维持。
1.3 RLS和PLMS
RLS定义为不可抑制的移动双腿，并伴随不愉快的感觉，夜间症状恶化，严重干扰患者睡眠。通常情况下，这些症状出现在下肢，但部分患者的症状也可能出现在上肢。据报道，PD患者中RLS患病率为8%-50%。RLS患者对多巴胺能激动剂有显著的临床治疗反应(自基线国际不宁腿综合征(IRLS)量表评分减少≥50%)。85%-95%RLS患者可出现周期性腿动(PLMS)。
多巴胺受体激动剂除缓解RLS的感觉运动症状外，还可改善患者的睡眠量表评分和生活质量指标。罗替高汀是一种多巴胺受体激动剂，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于RLS治疗。最近的一项事后分析表明，罗替高汀可用于围手术期RLS患者的维持治疗。
1.4阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
PD患者中睡眠呼吸障碍(SDB)发病率很高，从20%到60%不等。最常见的SDB类型是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)。OSAS定义为反复发作的上呼吸道阻塞和动脉血红蛋白氧饱和度下降。PD可诱发患者出现气道和肺功能异常，从而增加OSAS风险。
2白天睡眠障碍：日间过度嗜睡(EDS)和睡眠发作
EDS定义为白天警觉性的降低。多达50%的PD患者受到EDS的影响，其发病率随疾病进展而增加，PD中EDS发病率(15.5%)高于健康人群(1%)。多种因素均可诱发EDS，包括夜间睡眠质量较差等。多巴胺能药物在PD患者的白天警觉性中发挥重要作用。使用多巴胺受体激动剂治疗，似乎会增加PD患者EDS发病率，如麦角类激动剂培高利特 、溴隐亭、和非麦角类激动剂普拉克索、罗匹尼罗。
睡眠发作，定义为突发性睡眠，无或仅有少许警示征象，是PD和EDS患者的极端表现，且在普拉克索、罗匹尼罗的治疗中首次被描述。必须对PD患者的嗜睡进行系统的评估，因为EDS和睡眠发作会增加交通事故的发生风险。
3睡眠障碍的神经病理学：多巴胺能通路的作用
多巴胺被认为与促进觉醒或唤醒有关。不同的多巴胺能区域如黑质致密部(SNpc)和腹侧被盖区(VTA)，可与大脑中参与调节睡眠-唤醒的区域如脑干和下丘脑、丘脑和皮层区域相互投影。SNpc和VTA中多巴胺能细胞的丢失可能破坏维持睡眠-觉醒周期的相互通路。
多巴胺能通路在RBD的发病机理中起重要作用。单光子发射计算机断层扫描成像(SPECT)显示：与健康受试者相比，RBD患者纹状体中多巴胺转运蛋白(DAT)结合减少。多巴胺也与RLS的病理生理学相关：尽管RLS患者的突触前DAT密度正常，但该综合征对多巴胺能治疗应答良好。
4罗替高汀对睡眠障碍的影响
罗替高汀是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，可激活D1-D5受体、选择性作用于肾上腺素和5-羟色胺受体，并由有机硅配制形成贴剂。每日一次持续、稳定的罗替高汀透皮给药可在24小时内维持平稳的血药浓度。罗替高汀治疗早期或晚期PD患者的疗效在已发表的研究中得到证实。由于罗替高汀透皮系统可实现持续给药，该药提供了一种独特的方式评估改善运动症状将如何同时影响非运动症状的表现(如睡眠相关症状)。
评估罗替高汀治疗早期或晚期PD患者疗效的临床研究证实：运动症状的改善与睡眠质量的改善相平行。对比普拉克索和罗替高汀透皮贴剂临床疗效的研究(CLEOPATRA)表明：在晚期PD患者中，与安慰剂相比，罗替高汀和普拉克索均可改善PDSS评分，罗替高汀组和普拉克索组的改善作用无显著性差异(见图1)。这些结果表明，多巴胺能替代疗法不仅可改善运动症状，还可同时改善睡眠质量。
图1：自基线至治疗结束，PDSS评分的变化

然而，仅罗替高汀进行了评估药物对睡眠障碍影响的特定研究。罗替高汀可改善晨起运动和非运动症状，如运动障碍、肌张力障碍、痉挛。一项小型的初步、开放性研究表明，罗替高汀可改善所有晨起运动相关的变量，包括UPDRS评分，此种改善与PDSS量表评分增加相平行。ROCOVER研究是评估罗替高汀改善晨起运功功能(夜间和晨起肌张力障碍、运动不能)和睡眠结果的首个大型对照研究，研究表明：罗替高汀组PDSS-2量表中三个维度(夜间睡眠障碍、夜间运动症状和夜间PD症状)评分的改善程度均大于安慰剂组(见图2)；此外，与安慰剂组相比，罗替高汀组的晨起痉挛减轻且非运动症状量表评分(NMSS)改善程度更大。进一步的探索分析显示，与安慰剂组相比，罗替高汀组的睡眠/疲乏、情绪/认知评分显著改善。另一项RECOVER数据的单独因果分析显示，NMSS评分与UPDRSⅢ评分在基线(r=0.35)、维持期治疗结束(r=0.38)时、及自基线至维持期治疗结束的量表评分变化值之间(r=0.32)均存在中等程度的相关性。
图2：罗替高汀-安慰剂之间PDSS-2量表3个维度和单个条目的LS平均治疗差异

5罗替高汀对EDS的影响
已观察到所有多巴胺受体激动剂均可导致EDS增加。在晚期PD患者中，Poewe等报道罗替高汀组和普拉克索组之间的白天嗜睡量表(ESS)评分平均变化无显著差异。尽管EDS与多巴胺能治疗有关，仅少数患者在使用罗替高汀或其他多巴胺受体激动治疗后会出现EDS恶化或睡眠发作。
总结
PD的睡眠障碍主要由运动症状所致，且通常可被非运动症状加重，如疼痛和夜尿等。多巴胺能治疗，尤其是罗替高汀可通过增加对PD运动和非运动症状的控制而改善患者的睡眠质量。事实上，大量研究已证实罗替高汀可改善晨起运动特征及减少痉挛的发生，可改善所有的睡眠评估指标。仍需进一步的研究评估多巴胺受体激动剂缓解PD患者睡眠障碍的有效性。
