2007 年 Engelman 报道 MET 原癌基因扩增，揭 开了继 T790M 突变之后引起 EGFR⁃TKI 耐药的另 一重要机制序幕，MET 扩增作为 EGFR⁃TKI 耐药后 的旁路活化机制渐被熟知，随后多个早期临床试 验联合应用 EGFR⁃TKI 和 MET 抑制剂显示安全有 效。2015 年《Cancer Discovery》先后发表了 MET 抑 制剂对IV期 MET exon14 非小细胞肺癌及多种携带 MET exon14 瘤种均敏感有效的研究，MET 扩增作 为 EGFR⁃TKI 耐药机制的另一条重要通路同样受到极大重视。然而，MET 同样逃脱不了如 EGFR/
ALK 后续耐药的命运，2016 年 12 月 Bahcall 等[1]在 《Cancer Discovery》报道了 1 例对克唑替尼耐药后 出现 D1228V 位点突变的患者，并在今年 AACR 上 发表了关于I型和II型 MET 抑制剂的耐药机制 研究，结果表明 D1228 和 Y1230 突变对包括I型 抑制剂克唑替尼等均耐药，但对所有II型抑制剂 仍保持敏感，而 F1200 则对所有II型 TKI 及克唑 替尼均不敏感，这对我们在临床中针对不同 MET 突变类型采取敏感有效的治疗策略有指导意义。

近期我们诺华又看到一些关于 MET⁃TKI 的耐药报 道[2⁃3]，2017年1月Ou等在《J Thorac Oncol》报道的针 对 MET exon14 突变也是使用克唑替尼治疗耐药后 发现 Y1230C 的突变。克唑替尼和 INC280 都是I型 MET 抑制剂，主要和 MET 活化区结合，和II型 MET 抑制剂(例如卡博替尼 XL184)不同，它可结合非活
性区域，但是对于其机制研究是非常有限的。