肠道微生态，犹如人体内的“原始森林”，若其平衡被打破，则可与疾病形成恶性循环。目前人类正在广泛探索微生态与疾病（肠内、肠外）之间的联系，也取得了不少的突破性进展，令人振奋。然而值得指出的是，该领域的研究方（微生态诊断技术）、临床研究安全性（粪菌移植）、临床医学与基础医学研究人员的知识整合，对于认识疾病的微观世界至关重要。本刊编辑特邀我国微生物领域和临床领域的多位专家，探讨当前肠道微生态的研究现状以及面临问题。
本报记者杨力实 实习记者王姗
1997 年以来，赵立平课题组率先在国内将分子生态学理念和方法引入环境微生物研究中，并积极推动该理念在微生物生态学领域特别是人体肠道菌群研究中的应用。其研究论文渐次发表在国际主流刊物上，得到国际学术界的关注和认同。
论坛报：请您谈谈宏观上对肠道微生态与人体健康的理解。
“ 肠道微生态平衡被打破，则可与疾病形成恶性循环。”
赵教授：许多疾病患者肠道微生态处在有害菌增加、有益菌减少的失衡状态。与原始森林的宏观生态系统相似，微生态系统可长时间保持稳定，但若一些树木被伐或出现一场大火，生态系统可被干扰而出现退化。但若再植回树木，生态系统又可恢复。当人体因其他原因出现疾病时，肠道菌群也随之失衡，结构趋于恶化，后期可使疾病更复杂。若肠道菌群先因某些因素扰动出现失衡，然后启动疾病发生，而后疾病不断发展又使失衡不断恶化，则形成恶性循环。
论坛报：您如何评价益生菌治疗？
“益生菌治疗须有扎实的研究证据。只有当肠道内重要细菌被清除殆尽、微生态严重失衡时，益生菌才是必须补充的，且必须补充患者缺少的种类，不能盲目补充。”
赵教授：首先，所选菌种应有预期的功能，目前很多益生菌产品没有确切的调整菌群的证据。其次，现在许多人只关注细菌的名字，例如，认为双歧杆菌都有益生作用，其实不然。菌株是细菌的生存单位，同一菌株是由一个细胞分裂繁殖形成的一群细胞，遗传物质完全相同。两个菌株的DNA差别不超过30％，就可以认为是同一种细菌。人和小鼠的DNA才只有10％的差别。这就是说，两个细菌都叫某双歧杆菌，它们之间的差别可以超过人和小鼠，有可能功能非常不同。因此，对益生菌须确定至菌株水平。同为某双歧杆菌，但不能想当然的称其有益生菌作用而应用于临床。菌群失衡有两种情况：一种是细菌种类齐全但比例失衡，此时无须补充益生菌，而应保证益生菌充足的营养供给，即可使肠道菌群重新平衡。另一种是某种益生菌缺失，此时应补充此类细菌。这正如大火之后的森林生态系统，若原来的高大乔木经过补给营养还能生长，则原有生态系统即可慢慢恢复；若乔木已完全消失，则须通过重新种植使原来的生态系统逐渐恢复。
论坛报：如何寻找疾病间肠道微生态失衡的共性？
“单从细菌种类水平寻找共性往往很困难。要从功能层面、结合基因组学和代谢组学进行研究。”
赵教授：对于同种疾病，寻找肠道微生态失衡的共性一般有两种方法。一是根据细菌的分类地位，但因个体差异很大，很难找到可以区别健康与疾病的特征。另一种方法是利用功能冗余的原理，如为肠上皮细胞提供必需能量的产丁酸盐细菌，分类地位可千差万别，但存在于每个人体内。IBD患者存在严重的菌群失衡，但长久以来未在患者人群中发现共有的肠道细菌种类，这提示应在细菌功能基因层面进行研究，如元基因组测序（metagenomics）等。此外，应将基因组学和代谢组学相结合，分析细菌代谢物。除肥胖和糖尿病患者外，结肠癌及IBD患者也有产丁酸盐细菌减少、产内毒素细菌增加的特征，提示这样的肠道菌群失衡可能是很多不同疾病所共有的特征。
论坛报：如何理解肠道微生态失衡作为某些疾病的发病机制之一?
“从胰岛素抵抗到肥胖以及糖尿病人的全身大小血管病变，其实是一种疾病的不同发展阶段，起因是肠道微生态失衡，造成内毒素入血，引起慢性炎症所致。”
赵教授：饮食结构是决定肠道菌群构成的重要因素。肥胖者长期饮食结构不合理，其肠道菌群发生轻度失衡，产内毒素细菌数量升高，使肠道内的内毒素载荷量上升。由于其肠屏障同时存在轻微损伤，导致血液和免疫系统中的内毒素量也相应地轻微上升，但这已足以刺激天然免疫系统产生炎症因子并调动白细胞，形成全身性的低度炎症状态。若饮食结构维持不变，则每天都会有恒量的内毒素由肠道入血。此时，细胞胰岛素受体功能首当其冲受到损害，出现受体不敏感，不能有效传递胰岛素信号，致使出现胰岛素抵抗，令进食时饥饿感不能及时缓解，能量总摄入增加，体重增加。而脂肪组织蓄积时，其本身也会出现巨噬细胞浸润并产生炎症因子，继而导致全身低度炎症加重，身体机能破坏增多，全身大小血管病变也越来越明显。
论坛报：您如何看待粪菌移植治疗？
“对于粪菌移植，有效性是第二位的，安全性应是第一位的。” 赵教授：我们曾做过人源菌群仔猪模型，即将健康人的粪便移植给新生仔猪。某次移植后仔猪大规模死亡，后确定由带有肠毒素基因的克雷伯杆菌引起。而溯源后发现此细菌来自粪便供者，因其近期曾出现肠道感染，康复后此菌在其肠道内潜伏下来。当将其粪便移植给免疫力低下的仔猪后，即引起感染和死亡。这提示临床上不能随便进行粪菌移植。中医将粪便入药时，如人中黄、金汁等，都将粪便进行很长时间的厌氧存储，令其中的致病菌失活。而目前临床做粪菌移植时，对潜伏在粪便移植物中的安全隐患重视不够。在移植前，供体的肠道微生态须调整到最佳状态。在建立粪便库时，也应由微生物专业人员对粪便进行筛查。此外，还须制订相关法律。去年美国食品与药物管理局（FDA）提出将粪便作为药物严格监管，我很赞同，这是对患者和医生的一种保护。
论坛报：您对肠道微生态失衡研究的展望。
“ 针对微生态诊断的大规模基础与临床相结合的研究应尽快开展，临床应是研究的起点，也是终点。”
赵教授：我认为微生态诊断技术很重要。没有此技术，就无法确定肠道微生态失衡的程度和性质，从而无法对患者进行有效的微生态调理（包括营养、药物、益生菌等）。此外，微生态治疗的有效性需要标准的评价方法，不能以临床医生主观判断和患者症状缓解与否简单定论。我希望在今后的5～10年中，国内能组织较大规模的、基础与临床相结合的研究，关键是建立微生态诊断技术，同时探索目前各种临床治疗措施对肠道微生态的影响。
本报记者杨力实 实习记者王姗
1997 年以来，赵立平课题组率先在国内将分子生态学理念和方法引入环境微生物研究中，并积极推动该理念在微生物生态学领域特别是人体肠道菌群研究中的应用。其研究论文渐次发表在国际主流刊物上，得到国际学术界的关注和认同。
论坛报：请您谈谈宏观上对肠道微生态与人体健康的理解。
“ 肠道微生态平衡被打破，则可与疾病形成恶性循环。”
赵教授：许多疾病患者肠道微生态处在有害菌增加、有益菌减少的失衡状态。与原始森林的宏观生态系统相似，微生态系统可长时间保持稳定，但若一些树木被伐或出现一场大火，生态系统可被干扰而出现退化。但若再植回树木，生态系统又可恢复。当人体因其他原因出现疾病时，肠道菌群也随之失衡，结构趋于恶化，后期可使疾病更复杂。若肠道菌群先因某些因素扰动出现失衡，然后启动疾病发生，而后疾病不断发展又使失衡不断恶化，则形成恶性循环。
论坛报：您如何评价益生菌治疗？
“益生菌治疗须有扎实的研究证据。只有当肠道内重要细菌被清除殆尽、微生态严重失衡时，益生菌才是必须补充的，且必须补充患者缺少的种类，不能盲目补充。”
赵教授：首先，所选菌种应有预期的功能，目前很多益生菌产品没有确切的调整菌群的证据。其次，现在许多人只关注细菌的名字，例如，认为双歧杆菌都有益生作用，其实不然。菌株是细菌的生存单位，同一菌株是由一个细胞分裂繁殖形成的一群细胞，遗传物质完全相同。两个菌株的DNA差别不超过30％，就可以认为是同一种细菌。人和小鼠的DNA才只有10％的差别。这就是说，两个细菌都叫某双歧杆菌，它们之间的差别可以超过人和小鼠，有可能功能非常不同。因此，对益生菌须确定至菌株水平。同为某双歧杆菌，但不能想当然的称其有益生菌作用而应用于临床。菌群失衡有两种情况：一种是细菌种类齐全但比例失衡，此时无须补充益生菌，而应保证益生菌充足的营养供给，即可使肠道菌群重新平衡。另一种是某种益生菌缺失，此时应补充此类细菌。这正如大火之后的森林生态系统，若原来的高大乔木经过补给营养还能生长，则原有生态系统即可慢慢恢复；若乔木已完全消失，则须通过重新种植使原来的生态系统逐渐恢复。
论坛报：如何寻找疾病间肠道微生态失衡的共性？
“单从细菌种类水平寻找共性往往很困难。要从功能层面、结合基因组学和代谢组学进行研究。”
赵教授：对于同种疾病，寻找肠道微生态失衡的共性一般有两种方法。一是根据细菌的分类地位，但因个体差异很大，很难找到可以区别健康与疾病的特征。另一种方法是利用功能冗余的原理，如为肠上皮细胞提供必需能量的产丁酸盐细菌，分类地位可千差万别，但存在于每个人体内。IBD患者存在严重的菌群失衡，但长久以来未在患者人群中发现共有的肠道细菌种类，这提示应在细菌功能基因层面进行研究，如元基因组测序（metagenomics）等。此外，应将基因组学和代谢组学相结合，分析细菌代谢物。除肥胖和糖尿病患者外，结肠癌及IBD患者也有产丁酸盐细菌减少、产内毒素细菌增加的特征，提示这样的肠道菌群失衡可能是很多不同疾病所共有的特征。
论坛报：如何理解肠道微生态失衡作为某些疾病的发病机制之一?
“从胰岛素抵抗到肥胖以及糖尿病人的全身大小血管病变，其实是一种疾病的不同发展阶段，起因是肠道微生态失衡，造成内毒素入血，引起慢性炎症所致。”
赵教授：饮食结构是决定肠道菌群构成的重要因素。肥胖者长期饮食结构不合理，其肠道菌群发生轻度失衡，产内毒素细菌数量升高，使肠道内的内毒素载荷量上升。由于其肠屏障同时存在轻微损伤，导致血液和免疫系统中的内毒素量也相应地轻微上升，但这已足以刺激天然免疫系统产生炎症因子并调动白细胞，形成全身性的低度炎症状态。若饮食结构维持不变，则每天都会有恒量的内毒素由肠道入血。此时，细胞胰岛素受体功能首当其冲受到损害，出现受体不敏感，不能有效传递胰岛素信号，致使出现胰岛素抵抗，令进食时饥饿感不能及时缓解，能量总摄入增加，体重增加。而脂肪组织蓄积时，其本身也会出现巨噬细胞浸润并产生炎症因子，继而导致全身低度炎症加重，身体机能破坏增多，全身大小血管病变也越来越明显。
论坛报：您如何看待粪菌移植治疗？
“对于粪菌移植，有效性是第二位的，安全性应是第一位的。” 赵教授：我们曾做过人源菌群仔猪模型，即将健康人的粪便移植给新生仔猪。某次移植后仔猪大规模死亡，后确定由带有肠毒素基因的克雷伯杆菌引起。而溯源后发现此细菌来自粪便供者，因其近期曾出现肠道感染，康复后此菌在其肠道内潜伏下来。当将其粪便移植给免疫力低下的仔猪后，即引起感染和死亡。这提示临床上不能随便进行粪菌移植。中医将粪便入药时，如人中黄、金汁等，都将粪便进行很长时间的厌氧存储，令其中的致病菌失活。而目前临床做粪菌移植时，对潜伏在粪便移植物中的安全隐患重视不够。在移植前，供体的肠道微生态须调整到最佳状态。在建立粪便库时，也应由微生物专业人员对粪便进行筛查。此外，还须制订相关法律。去年美国食品与药物管理局（FDA）提出将粪便作为药物严格监管，我很赞同，这是对患者和医生的一种保护。
论坛报：您对肠道微生态失衡研究的展望。
“ 针对微生态诊断的大规模基础与临床相结合的研究应尽快开展，临床应是研究的起点，也是终点。”
赵教授：我认为微生态诊断技术很重要。没有此技术，就无法确定肠道微生态失衡的程度和性质，从而无法对患者进行有效的微生态调理（包括营养、药物、益生菌等）。此外，微生态治疗的有效性需要标准的评价方法，不能以临床医生主观判断和患者症状缓解与否简单定论。我希望在今后的5～10年中，国内能组织较大规模的、基础与临床相结合的研究，关键是建立微生态诊断技术，同时探索目前各种临床治疗措施对肠道微生态的影响。
