核心观点 & 内容精粹
目前IBD的发病机制尚不完全清楚，一般认为，肠道菌群的改变、免疫稳态破坏、肠屏障功能受损、免疫应答异常激活、遗传易感性和环境因素等共同参与了IBD的发生和发展过程。
近年来的研究发现，肠道微生态的改变参与了IBD发病和疾病发展。
肠道微生态包括肠道微生物、肠上皮细胞及免疫细胞，其中肠道微生物在肠道微生态体系中起最重要的作用。
肠道微生物分布在肠腔表面，主要成分为细菌、病毒、真菌、寄生虫，其中细菌数量约为1014，约为人体内细胞数10倍。
肠道细菌总质量约为0.2 kg，占大便干重60%，细菌类群超过50种，种类约为1100种，大部分为拟杆菌、厚壁杆菌（占90%），少部分为放线杆菌、变形菌。
研究已发现多种因素可影响人体肠道微生物的构成。
胎儿出生时，暴露的环境可直接影响肠道菌群，包括分娩产道、早期喂养饮食、抗生素使用、宠物接触、性别、母亲健康等，均与婴儿特殊时期肠道微生物组成有关。
肠道菌群失调（dysbiosis）引起肠道及全身疾病发生，包括炎症反应、肿瘤、代谢异常等。
一、IBD发生时肠道微生物变化特征
一项回顾性研究发现，在孕期和儿童时期使用抗生素明显增加极早发IBD（very early onset of IBD，VEO-IBD）风险，说明肠道菌群改变与IBD的发生有关。
分析IBD患者肠道菌群组成，发现菌群谱发生明显变化，多样性降低（其中CD降低50%，UC降低30%），细菌不稳定性增加。
另一项研究结果发现CD患者的粪便中粪普拉梭杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）明显减少，这种细菌与疾病复发相关。
另一项UC患者的菌群分析发现产生丁酸的梭状杆菌减少，丁酸在IBD发生中可能起着重要的保护作用。
粪便代谢组学的研究发现，当肠道内共生大肠杆菌数量增高时，其呼吸作用和甲酸盐氧化参与了菌群失调和肠道炎症反应的发生。
二、肠道微生物抗原参与肠黏膜组织免疫调节
幼年期微生物暴露有助于人体辅助性T细胞发育，尤其是建立肠道Th2型免疫应答。微生物暴露不足导致的免疫稳态失衡被认为是IBD发病原因之一。
流行病学调查发现幼年期的菌群暴露不足和成年后的免疫相关性疾病有关，即所谓的"健康假说"（hygiene hypothesis）。
某些细菌抗原通过诱导Th1/Th17/Treg细胞分化，起到免疫损伤或保护作用。
将肠道固有脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）移植到无菌小鼠肠道后，可诱导脾脏CD4+ T细胞向Th1细胞分化；
脆弱拟杆菌产生的多聚糖A是诱导Th1细胞分化的先决条件，同时可作为CD4+ T细胞表面TLR2的配体，参与激活CD4+ T细胞。
分支节段杆菌（segmented filamentous bacteria，SFB）具有诱导肠道内Th17细胞分化的潜能。
当SFB浸润至黏液层与肠上皮细胞接触时，可引起肠上皮细胞表达诱导Th17相关基因增多，引起Th17细胞增殖分化。
细菌抗原诱导Treg细胞分化的机制可能是通过共生菌抗原诱导肠CX3CR1+吞噬细胞产生IL-10。
在正常生理情况下，肠道共生菌和肠免疫细胞可相互作用，并维持免疫平衡状态，保持内环境稳定。
三、肠道微生物代谢产物对肠免疫应答的调节
肠道微生物代谢产物SCFA对肠道免疫稳态的调节作用越来越受到重视。
SCFA由肠道细菌分解食物纤维产生，在肠道免疫中发挥作用的主要是乙酸、丙酸、丁酸。
它们通过结合免疫细胞表面G蛋白耦联受体（GPR）41/43/109调控其分化、增殖及外分泌等功能。
肠道细菌分解色氨酸的吲哚代谢产物，包括吲哚、吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乙醛，在肠道的内环境稳态中发挥免疫调节作用。
通过对IBD患者肠道微生物代谢产物分析，发现色氨酸代谢产物（吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙醛）减低能够导致AHR生物活性下降，从而引起肠道炎症反应损伤；
吲哚代谢产物可诱导肠上皮细胞表达IL-10R1，增强肠黏膜屏障功能，而色氨酸激酶突变的大肠杆菌不能诱导肠上皮细胞表达IL-10R1。
四、微生态组学研究在IBD临床诊断、治疗和预后转归中的应用价值
近年来，在IBD的临床转化研究中，肠道微生态组学研究是热点。IBD肠道菌群变化，可能为临床诊断、治疗和预后提供新的线索。
IBD患者与健康人的粪便细菌谱存在差异，IBD患者的粪便细菌定植亦存在疾病选择性。
在一项队列研究中，研究者收集2045例IBD患者粪便进行16S rRNA分析，发现CD患者菌群失调，多样性降低，数量减少，并筛出8种菌群，用于CD患者与其他疾病的鉴别。
利用粪便细菌作为标志物鉴别CD和非CD疾病，发现鉴别CD与健康人或功能性疾病的准确率可达77%（敏感性60%、特异性68%），而鉴别CD与UC的准确率为64%（敏感性60%、特异性94.8%）。
肠道菌群变化在IBD治疗过程中可能起到预测作用。
一项抗肿瘤坏死因子-α治疗UC的前瞻性研究发现，应答组患者在治疗前的肠道菌群失调程度较无应答组更低，粪普拉梭杆菌丰度更高；应答组患者在诱导缓解治疗过程中，粪便中粪普拉梭杆菌的含量升高。
另一项维多珠单克隆抗体（vedolizumab）治疗IBD的研究中，第14周有应答的CD患者的粪便菌群α多样性显著升高；CD患者治疗前粪便中罗氏菌（Roseburia）、伯克霍尔德菌属（Burkholderiales species）增多者疗效好。
综上所述，肠道微生物在肠内环境稳态起着重要的免疫调节作用，并与肠道免疫细胞及肠上皮细胞相互作用，参与IBD的发生。
研究肠道微生态在IBD发病过程中的调节作用，对发病机制的研究提供新的理论依据，并对未来临床诊断、疾病状态评估、药物疗效、预后转归的评估提供新的指导思路。
目前IBD的发病机制尚不完全清楚，一般认为，肠道菌群的改变、免疫稳态破坏、肠屏障功能受损、免疫应答异常激活、遗传易感性和环境因素等共同参与了IBD的发生和发展过程。
近年来的研究发现，肠道微生态的改变参与了IBD发病和疾病发展。
肠道微生态包括肠道微生物、肠上皮细胞及免疫细胞，其中肠道微生物在肠道微生态体系中起最重要的作用。
肠道微生物分布在肠腔表面，主要成分为细菌、病毒、真菌、寄生虫，其中细菌数量约为1014，约为人体内细胞数10倍。
肠道细菌总质量约为0.2 kg，占大便干重60%，细菌类群超过50种，种类约为1100种，大部分为拟杆菌、厚壁杆菌（占90%），少部分为放线杆菌、变形菌。
研究已发现多种因素可影响人体肠道微生物的构成。
胎儿出生时，暴露的环境可直接影响肠道菌群，包括分娩产道、早期喂养饮食、抗生素使用、宠物接触、性别、母亲健康等，均与婴儿特殊时期肠道微生物组成有关。
肠道菌群失调（dysbiosis）引起肠道及全身疾病发生，包括炎症反应、肿瘤、代谢异常等。
一、IBD发生时肠道微生物变化特征
一项回顾性研究发现，在孕期和儿童时期使用抗生素明显增加极早发IBD（very early onset of IBD，VEO-IBD）风险，说明肠道菌群改变与IBD的发生有关。
分析IBD患者肠道菌群组成，发现菌群谱发生明显变化，多样性降低（其中CD降低50%，UC降低30%），细菌不稳定性增加。
另一项研究结果发现CD患者的粪便中粪普拉梭杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）明显减少，这种细菌与疾病复发相关。
另一项UC患者的菌群分析发现产生丁酸的梭状杆菌减少，丁酸在IBD发生中可能起着重要的保护作用。
粪便代谢组学的研究发现，当肠道内共生大肠杆菌数量增高时，其呼吸作用和甲酸盐氧化参与了菌群失调和肠道炎症反应的发生。
二、肠道微生物抗原参与肠黏膜组织免疫调节
幼年期微生物暴露有助于人体辅助性T细胞发育，尤其是建立肠道Th2型免疫应答。微生物暴露不足导致的免疫稳态失衡被认为是IBD发病原因之一。
流行病学调查发现幼年期的菌群暴露不足和成年后的免疫相关性疾病有关，即所谓的"健康假说"（hygiene hypothesis）。
某些细菌抗原通过诱导Th1/Th17/Treg细胞分化，起到免疫损伤或保护作用。
将肠道固有脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）移植到无菌小鼠肠道后，可诱导脾脏CD4+ T细胞向Th1细胞分化；
脆弱拟杆菌产生的多聚糖A是诱导Th1细胞分化的先决条件，同时可作为CD4+ T细胞表面TLR2的配体，参与激活CD4+ T细胞。
分支节段杆菌（segmented filamentous bacteria，SFB）具有诱导肠道内Th17细胞分化的潜能。
当SFB浸润至黏液层与肠上皮细胞接触时，可引起肠上皮细胞表达诱导Th17相关基因增多，引起Th17细胞增殖分化。
细菌抗原诱导Treg细胞分化的机制可能是通过共生菌抗原诱导肠CX3CR1+吞噬细胞产生IL-10。
在正常生理情况下，肠道共生菌和肠免疫细胞可相互作用，并维持免疫平衡状态，保持内环境稳定。
三、肠道微生物代谢产物对肠免疫应答的调节
肠道微生物代谢产物SCFA对肠道免疫稳态的调节作用越来越受到重视。
SCFA由肠道细菌分解食物纤维产生，在肠道免疫中发挥作用的主要是乙酸、丙酸、丁酸。
它们通过结合免疫细胞表面G蛋白耦联受体（GPR）41/43/109调控其分化、增殖及外分泌等功能。
肠道细菌分解色氨酸的吲哚代谢产物，包括吲哚、吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乙醛，在肠道的内环境稳态中发挥免疫调节作用。
通过对IBD患者肠道微生物代谢产物分析，发现色氨酸代谢产物（吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙醛）减低能够导致AHR生物活性下降，从而引起肠道炎症反应损伤；
吲哚代谢产物可诱导肠上皮细胞表达IL-10R1，增强肠黏膜屏障功能，而色氨酸激酶突变的大肠杆菌不能诱导肠上皮细胞表达IL-10R1。
四、微生态组学研究在IBD临床诊断、治疗和预后转归中的应用价值
近年来，在IBD的临床转化研究中，肠道微生态组学研究是热点。IBD肠道菌群变化，可能为临床诊断、治疗和预后提供新的线索。
IBD患者与健康人的粪便细菌谱存在差异，IBD患者的粪便细菌定植亦存在疾病选择性。
在一项队列研究中，研究者收集2045例IBD患者粪便进行16S rRNA分析，发现CD患者菌群失调，多样性降低，数量减少，并筛出8种菌群，用于CD患者与其他疾病的鉴别。
利用粪便细菌作为标志物鉴别CD和非CD疾病，发现鉴别CD与健康人或功能性疾病的准确率可达77%（敏感性60%、特异性68%），而鉴别CD与UC的准确率为64%（敏感性60%、特异性94.8%）。
肠道菌群变化在IBD治疗过程中可能起到预测作用。
一项抗肿瘤坏死因子-α治疗UC的前瞻性研究发现，应答组患者在治疗前的肠道菌群失调程度较无应答组更低，粪普拉梭杆菌丰度更高；应答组患者在诱导缓解治疗过程中，粪便中粪普拉梭杆菌的含量升高。
另一项维多珠单克隆抗体（vedolizumab）治疗IBD的研究中，第14周有应答的CD患者的粪便菌群α多样性显著升高；CD患者治疗前粪便中罗氏菌（Roseburia）、伯克霍尔德菌属（Burkholderiales species）增多者疗效好。
综上所述，肠道微生物在肠内环境稳态起着重要的免疫调节作用，并与肠道免疫细胞及肠上皮细胞相互作用，参与IBD的发生。
研究肠道微生态在IBD发病过程中的调节作用，对发病机制的研究提供新的理论依据，并对未来临床诊断、疾病状态评估、药物疗效、预后转归的评估提供新的指导思路。
