遗传因素和脑瘤
大约1～5%的脑肿瘤由遗传综合征导致，这类遗传综合征可使神经系统肿瘤的风险增加。某些脑瘤，与神经纤维瘤病、和几种其他的遗传性综合征相关。
① 1型神经纤维瘤病(NF1)
发生率为1/3000，与17号染色体上的基因有关。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白质可通过激活Ras蛋白的GTP水解作用而限制细胞增殖。
可出现多发性神经纤维瘤，某些可恶变为神经纤维肉瘤。
高达5～10%的NF1患者可出现其他恶性肿瘤，包括其他恶性神经鞘瘤(如，恶性施万细胞瘤和星形胶质细胞瘤)。星形胶质细胞瘤通常为低级别，常具有毛细胞型组织学表现。这些病变好发于视神经通路、下丘脑和小脑。
目前有人提出，NF1中的恶性变性反映了二次打击假说：即一个等位基因在生殖系中呈组成性失活，而另一个等位基因发生体细胞失活(第二次打击)。动物模型的结果与该假说一致，但表明第二次打击可以是p53基因中的突变。
②2型神经纤维瘤病(NF2)
是一种常染色体显性疾病，使患者易发生多种肿瘤性病变。该病由NF2基因突变导致，这种基因是22号染色体上的肿瘤抑制基因，可编码一种叫做merlin或schwannomin的膜细胞骨架蛋白，而这种蛋白会参与肌动蛋白-细胞骨架的组成。其他修饰基因也可能与NF2有关。
具有诊断意义的发现是双侧前庭神经鞘瘤(听神经瘤)，前庭神经鞘瘤可见于90～95%的NF2患者，通常在30岁前发生。
也可见其他类型的脑肿瘤，其中最常见的是脑膜瘤。大约半数的NF2患者有脑膜瘤，且常存在多发性脑膜瘤。脑膜瘤的发病率随年龄的增长而增加，终生风险可能高达75%。与散发性脑膜瘤患者相比，NF2患者往往在更小的年龄发生脑膜瘤，且脑膜瘤更常呈非典型性或间变性。
③Von Hippel-Lindau综合征
是一种常染色体显性疾病，与血管母细胞瘤、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤、肾肿瘤和嗜铬细胞瘤有关。该基因位于染色体3p25，在正常情况下是肿瘤抑制基因。
④Li-Fraumeni综合征
是常染色体显性遗传病，通常与TP53基因种系突变相关。
Li-Fraumeni综合征的主要特征是在45岁前发生肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺皮质癌。Li-Fraumeni综合征中也可见其他肿瘤，包括脑肿瘤。尤其需要注意，即使没有其他癌症或阳性家族史，很大一部分脉络丛癌也与TP53种系突变相关。
⑤家族性腺瘤性息肉病(FAP)
是常染色体显性遗传病，由5号染色体上的腺瘤性结肠息肉病基因突变导致。大多数FAP相关脑肿瘤为髓母细胞瘤，但也报道过胶质瘤。
⑥错配修复缺陷
遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的特征是DNA核苷酸错配修复相关的某种酶基因发生单个种系突变。这些患者易发生高级别胶质瘤和其他实体瘤。
MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等错配修复基因的双等位基因突变可导致组成性错配修复缺陷(CMMR-D)综合征。CMMR-D患者在儿童期晚期可能发生脑肿瘤(主要是胶质母细胞瘤)，并且可能具有NF1样表型，表现为咖啡牛奶斑和腋下雀斑。
CMMR-D相关的胶质母细胞瘤和其他肿瘤比散发性肿瘤的突变负荷要高，这预示着免疫检查点抑制剂治疗可能有效，并且至少有一份病例报告称，2例CMMR-D相关的复发性胶质母细胞瘤患儿使用纳武利尤单抗(nivolumab)效果良好。
⑦基底细胞痣综合征
又称Gorlin综合征、或痣样基底细胞癌综合征，这类患者发生髓母细胞瘤的风险增加。该综合征由patched 1(PTCH1)基因种系突变导致，该基因是一种肿瘤抑制基因。
⑧家族性胶质瘤
上述遗传性综合征仅解释了一部分家族聚集性胶质瘤病例。而在没有任一种已被识别的遗传综合征的家族中，关于导致其对胶质瘤明显易感的潜在遗传学因素我们仍知之甚少。共同的环境暴露也可能导致了某些家族的风险。
一项瑞典的人群研究纳入了在8年间确诊的297例星形胶质细胞瘤患者的2141例一级亲属，发现5%存在胶质瘤的家族性聚集。分离分析纳入了14个家族，每个家族有至少2例受累一级亲属，结果显示65%(9个家族)存在常染色体隐性遗传模式，而仅21%(3个家族)疑似为常染色体显性遗传模式。
一项多国研究纳入了376个家族(每个家族至少有2例确诊的胶质瘤患者)，多数家族(83%)仅有2例胶质瘤患者，其中57%为一级亲属，32%为二级亲属。家族性病例的年龄、性别和级别分布类似于文献中的散发性病例。大量家族中仅有连续两代的2例胶质瘤病例，提示这是一种外显率很低的常染色体显性遗传模式，但确切的遗传模式尚不确定。
大范围的基因测序工作可能会在某些这些家族中识别出病因性的生殖系突变。例如，一项研究对55个胶质瘤家族中的90例患者进行了全外显子组测序，发现3个主要为少突胶质细胞瘤的家族存在改变蛋白质的端粒保护1(POT1)基因变异。POT1编码shelterin复合体的一种成分，该复合体参与端粒维持并可对DNA损伤做出反应。两个较大的家族中证实了存在不完全外显，大约一半已知携带突变基因的个体发生了胶质瘤。这些家族中的其他癌症包括肺癌(n=3)、白血病(1例)、结肠癌(1例)和肾癌(1例)。家族性黑素瘤中也报道过罕见的POT1功能丧失性突变。
大约1～5%的脑肿瘤由遗传综合征导致，这类遗传综合征可使神经系统肿瘤的风险增加。某些脑瘤，与神经纤维瘤病、和几种其他的遗传性综合征相关。
① 1型神经纤维瘤病(NF1)
发生率为1/3000，与17号染色体上的基因有关。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白质可通过激活Ras蛋白的GTP水解作用而限制细胞增殖。
可出现多发性神经纤维瘤，某些可恶变为神经纤维肉瘤。
高达5～10%的NF1患者可出现其他恶性肿瘤，包括其他恶性神经鞘瘤(如，恶性施万细胞瘤和星形胶质细胞瘤)。星形胶质细胞瘤通常为低级别，常具有毛细胞型组织学表现。这些病变好发于视神经通路、下丘脑和小脑。
目前有人提出，NF1中的恶性变性反映了二次打击假说：即一个等位基因在生殖系中呈组成性失活，而另一个等位基因发生体细胞失活(第二次打击)。动物模型的结果与该假说一致，但表明第二次打击可以是p53基因中的突变。
②2型神经纤维瘤病(NF2)
是一种常染色体显性疾病，使患者易发生多种肿瘤性病变。该病由NF2基因突变导致，这种基因是22号染色体上的肿瘤抑制基因，可编码一种叫做merlin或schwannomin的膜细胞骨架蛋白，而这种蛋白会参与肌动蛋白-细胞骨架的组成。其他修饰基因也可能与NF2有关。
具有诊断意义的发现是双侧前庭神经鞘瘤(听神经瘤)，前庭神经鞘瘤可见于90～95%的NF2患者，通常在30岁前发生。
也可见其他类型的脑肿瘤，其中最常见的是脑膜瘤。大约半数的NF2患者有脑膜瘤，且常存在多发性脑膜瘤。脑膜瘤的发病率随年龄的增长而增加，终生风险可能高达75%。与散发性脑膜瘤患者相比，NF2患者往往在更小的年龄发生脑膜瘤，且脑膜瘤更常呈非典型性或间变性。
③Von Hippel-Lindau综合征
是一种常染色体显性疾病，与血管母细胞瘤、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤、肾肿瘤和嗜铬细胞瘤有关。该基因位于染色体3p25，在正常情况下是肿瘤抑制基因。
④Li-Fraumeni综合征
是常染色体显性遗传病，通常与TP53基因种系突变相关。
Li-Fraumeni综合征的主要特征是在45岁前发生肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺皮质癌。Li-Fraumeni综合征中也可见其他肿瘤，包括脑肿瘤。尤其需要注意，即使没有其他癌症或阳性家族史，很大一部分脉络丛癌也与TP53种系突变相关。
⑤家族性腺瘤性息肉病(FAP)
是常染色体显性遗传病，由5号染色体上的腺瘤性结肠息肉病基因突变导致。大多数FAP相关脑肿瘤为髓母细胞瘤，但也报道过胶质瘤。
⑥错配修复缺陷
遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的特征是DNA核苷酸错配修复相关的某种酶基因发生单个种系突变。这些患者易发生高级别胶质瘤和其他实体瘤。
MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等错配修复基因的双等位基因突变可导致组成性错配修复缺陷(CMMR-D)综合征。CMMR-D患者在儿童期晚期可能发生脑肿瘤(主要是胶质母细胞瘤)，并且可能具有NF1样表型，表现为咖啡牛奶斑和腋下雀斑。
CMMR-D相关的胶质母细胞瘤和其他肿瘤比散发性肿瘤的突变负荷要高，这预示着免疫检查点抑制剂治疗可能有效，并且至少有一份病例报告称，2例CMMR-D相关的复发性胶质母细胞瘤患儿使用纳武利尤单抗(nivolumab)效果良好。
⑦基底细胞痣综合征
又称Gorlin综合征、或痣样基底细胞癌综合征，这类患者发生髓母细胞瘤的风险增加。该综合征由patched 1(PTCH1)基因种系突变导致，该基因是一种肿瘤抑制基因。
⑧家族性胶质瘤
上述遗传性综合征仅解释了一部分家族聚集性胶质瘤病例。而在没有任一种已被识别的遗传综合征的家族中，关于导致其对胶质瘤明显易感的潜在遗传学因素我们仍知之甚少。共同的环境暴露也可能导致了某些家族的风险。
一项瑞典的人群研究纳入了在8年间确诊的297例星形胶质细胞瘤患者的2141例一级亲属，发现5%存在胶质瘤的家族性聚集。分离分析纳入了14个家族，每个家族有至少2例受累一级亲属，结果显示65%(9个家族)存在常染色体隐性遗传模式，而仅21%(3个家族)疑似为常染色体显性遗传模式。
一项多国研究纳入了376个家族(每个家族至少有2例确诊的胶质瘤患者)，多数家族(83%)仅有2例胶质瘤患者，其中57%为一级亲属，32%为二级亲属。家族性病例的年龄、性别和级别分布类似于文献中的散发性病例。大量家族中仅有连续两代的2例胶质瘤病例，提示这是一种外显率很低的常染色体显性遗传模式，但确切的遗传模式尚不确定。
大范围的基因测序工作可能会在某些这些家族中识别出病因性的生殖系突变。例如，一项研究对55个胶质瘤家族中的90例患者进行了全外显子组测序，发现3个主要为少突胶质细胞瘤的家族存在改变蛋白质的端粒保护1(POT1)基因变异。POT1编码shelterin复合体的一种成分，该复合体参与端粒维持并可对DNA损伤做出反应。两个较大的家族中证实了存在不完全外显，大约一半已知携带突变基因的个体发生了胶质瘤。这些家族中的其他癌症包括肺癌(n=3)、白血病(1例)、结肠癌(1例)和肾癌(1例)。家族性黑素瘤中也报道过罕见的POT1功能丧失性突变。
