2022年5月24日/医麦客新闻 eMedClub News
CAR-T细胞疗法作为肿瘤的革命性治疗手段已经取得了巨大的成效。目前，全球已有8款CAR-T细胞产品获批上市，均在血液肿瘤的治疗中展现出了传统治疗方法无可比拟的优势。但当CAR-T细胞疗法运用于治疗在癌症中占比近90%的实体瘤时，却颇受局限。而TCR-T细胞疗法则凭借着其独特的优势，聚焦于实体瘤，成为极具潜力的候选疗法。
TCR(T cell receptor)是T细胞表面的特异性受体，能够与CD3形成TCR-CD3复合物，识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂及分化。而TCR-T细胞疗法通过筛选和鉴定可以特异性结合靶点抗原的TCR序列，通过生物工程化改造的方法将其转入T细胞，产生表达特异性TCR的T细胞。该类细胞可识别肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物，并通过磷酸化胞内区免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)来传递抗原刺激信号，进而引发T 细胞的免疫效应，达到靶向杀伤肿瘤细胞的目的。
由于MHC分子能够呈递从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽段，所以TCR-T不仅可以靶向细胞表面抗原，还可以靶向细胞内部抗原。据统计，细胞表面抗原在潜在治疗目标中仅占到10%左右，胞内抗原则占到了90%。相比于仅识别细胞表面肿瘤抗原的CAR-T细胞疗法，TCR-T细胞疗法能够识别更大范围的潜在性抗原，特别是低水平或变异的胞内抗原，更适合运用于实体瘤。此外，TCR-T细胞疗法引入的是完全人源化的结构，不易引起机体发生免疫排斥。
TCR靶点种类繁多，病毒抗原脱颖而出
而在TCR-T细胞疗法中，靶点/抗原的筛选及开发至关重要又颇具挑战。肿瘤抗原(TA)作为肿瘤治疗的重要靶点，主要分为肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)。前者可存在于正常组织细胞表面，但当细胞癌变时其含量会发生改变，这类抗原的肿瘤特异性较低，如胚胎抗原(甲胎蛋白、癌胚抗原、NY-ESO-1)、分化抗原(Melan-A、GP100)、过表达抗原(Ras、C-myc)等。而后者仅为肿瘤细胞所表达，不存在于正常细胞中，具有较高的肿瘤特异性，主要分成三大类：
●肿瘤基因组变异抗原
此类抗原的基因组变异可能由遗传、环境等因素导致。而由突变基因表达的非正常蛋白质能够被降解成短肽，与MHC结合形成具有高亲和力的抗原肽-MHC分子复合物，进而被TCR识别。
●病毒抗原
一些病毒能够感染并进入宿主细胞，将遗传物质整合到宿主细胞基因组上并编码病毒蛋白，通过表达癌蛋白或其他机制诱发肿瘤的发生，引起T细胞对抗原的识别和杀伤。这类病毒包括人乳头瘤病毒(HPV)、EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)等。
●肿瘤新生抗原
肿瘤细胞遗传的不稳定通常导致大量的突变，而非同义突变可导致形成肿瘤特异性抗原，即新生抗原。其具有较高的异质性及特异性，能够在MHC分子的作用下被T细胞识别。
尽管理论上TCR-T细胞可以针对所有肿瘤抗原，但已经被验证安全有效的靶点非常有限。目前，TCR-T细胞疗法针对的靶点主要是TAA和病毒抗原。从临床安全性的角度而言，虽然TAA的含量在肿瘤组织中上调，但正常组织中也有低水平的表达，这可能导致自身免疫毒性。相比之下，病毒抗原的特异性更高，能够更加精确地将TCR-T细胞定位至肿瘤细胞，从而降低因脱靶效应带来的副作用。
其次，病毒抗原属于外源蛋白，针对其设计的TCR-T细胞往往亲和力较高，能够更好地结合肿瘤细胞并将其消灭。从研发的角度而言，病毒抗原也具有独特的优势，一来其可以大大缩小鉴定TCR的难度，二来能够利用病毒来寻找有效的TCR，通过人为建立感染的细胞系，并刺激T细胞群，从而获取被激活的T细胞，经过筛选测序便可得到TCR。而这一过程中，可以人为改变MHC的亚型来快速找到与之匹配的TCR，有望建立一个适用于不同人群的TCR库，从而提升成药后药物的可及性。
病毒抗原TCR-T细胞疗法领域进展迅速
目前，大部分企业选择TAA作为TCR-T细胞疗法的靶点。而鉴于病毒抗原的优点，也有不少企业布局病毒抗原TCR-T细胞疗法。其中，进展较快的是来恩生物，其全球首创产品LioCyx-M004已经进入IND临床Ib/II期试验阶段。天科雅的TC-E202和星汉德生物的SCG101均已获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的IND批件，进入临床试验阶段。此外，华夏英泰、可瑞生物等企业均已在病毒抗原TCR-T疗法领域取得进展。
▲以病毒抗原为靶点，IND获批的TCR-T细胞治疗产品
病毒抗原TCR-T疗法的适应症主要是肝细胞癌、宫颈癌、鼻咽癌等。而针对肝细胞癌而言，来恩生物同时获得FDA快速通道资格，极有潜力为肝细胞癌患者带来新的治疗选择。
值得你来，感恩生命，临床招募开启
据资料显示，2020年全球新增肝癌患者超过90万，其中90%为肝细胞癌(HCC)。而在亚洲，HBV是HCC的重要诱因，以中国为例，80%-90%的HCC与HBV感染有关[1]。据国家癌症中心预计，2023年中国肝细胞癌的新发病例数将破40万人[2]。而近年细胞疗法快速发展，为广大癌症患者带来了新的希望。来恩生物的LioCyx-M004已经取得了良好的临床疗效，相较于现有的肝癌一线治疗方法，来恩生物的个性化治疗有望显著提高中位生存期。
目前，来恩生物正在开展关于LioCyx-M004的临床招募，为肝癌患者带来TCR-T创新疗法，以期能拓展生命的长度及宽度。
参考资料：
1. https://www.liontcr.com/
2. https://www.huaon.com/channel/trend/772586.html
3. https://mp.weixin.qq.com/s/hyxtwLxWdvdewRDvvVyoYw
4. https://clinicaltrials.gov/
CAR-T细胞疗法作为肿瘤的革命性治疗手段已经取得了巨大的成效。目前，全球已有8款CAR-T细胞产品获批上市，均在血液肿瘤的治疗中展现出了传统治疗方法无可比拟的优势。但当CAR-T细胞疗法运用于治疗在癌症中占比近90%的实体瘤时，却颇受局限。而TCR-T细胞疗法则凭借着其独特的优势，聚焦于实体瘤，成为极具潜力的候选疗法。
TCR(T cell receptor)是T细胞表面的特异性受体，能够与CD3形成TCR-CD3复合物，识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂及分化。而TCR-T细胞疗法通过筛选和鉴定可以特异性结合靶点抗原的TCR序列，通过生物工程化改造的方法将其转入T细胞，产生表达特异性TCR的T细胞。该类细胞可识别肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物，并通过磷酸化胞内区免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)来传递抗原刺激信号，进而引发T 细胞的免疫效应，达到靶向杀伤肿瘤细胞的目的。
由于MHC分子能够呈递从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽段，所以TCR-T不仅可以靶向细胞表面抗原，还可以靶向细胞内部抗原。据统计，细胞表面抗原在潜在治疗目标中仅占到10%左右，胞内抗原则占到了90%。相比于仅识别细胞表面肿瘤抗原的CAR-T细胞疗法，TCR-T细胞疗法能够识别更大范围的潜在性抗原，特别是低水平或变异的胞内抗原，更适合运用于实体瘤。此外，TCR-T细胞疗法引入的是完全人源化的结构，不易引起机体发生免疫排斥。
TCR靶点种类繁多，病毒抗原脱颖而出
而在TCR-T细胞疗法中，靶点/抗原的筛选及开发至关重要又颇具挑战。肿瘤抗原(TA)作为肿瘤治疗的重要靶点，主要分为肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)。前者可存在于正常组织细胞表面，但当细胞癌变时其含量会发生改变，这类抗原的肿瘤特异性较低，如胚胎抗原(甲胎蛋白、癌胚抗原、NY-ESO-1)、分化抗原(Melan-A、GP100)、过表达抗原(Ras、C-myc)等。而后者仅为肿瘤细胞所表达，不存在于正常细胞中，具有较高的肿瘤特异性，主要分成三大类：
●肿瘤基因组变异抗原
此类抗原的基因组变异可能由遗传、环境等因素导致。而由突变基因表达的非正常蛋白质能够被降解成短肽，与MHC结合形成具有高亲和力的抗原肽-MHC分子复合物，进而被TCR识别。
●病毒抗原
一些病毒能够感染并进入宿主细胞，将遗传物质整合到宿主细胞基因组上并编码病毒蛋白，通过表达癌蛋白或其他机制诱发肿瘤的发生，引起T细胞对抗原的识别和杀伤。这类病毒包括人乳头瘤病毒(HPV)、EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)等。
●肿瘤新生抗原
肿瘤细胞遗传的不稳定通常导致大量的突变，而非同义突变可导致形成肿瘤特异性抗原，即新生抗原。其具有较高的异质性及特异性，能够在MHC分子的作用下被T细胞识别。
尽管理论上TCR-T细胞可以针对所有肿瘤抗原，但已经被验证安全有效的靶点非常有限。目前，TCR-T细胞疗法针对的靶点主要是TAA和病毒抗原。从临床安全性的角度而言，虽然TAA的含量在肿瘤组织中上调，但正常组织中也有低水平的表达，这可能导致自身免疫毒性。相比之下，病毒抗原的特异性更高，能够更加精确地将TCR-T细胞定位至肿瘤细胞，从而降低因脱靶效应带来的副作用。
其次，病毒抗原属于外源蛋白，针对其设计的TCR-T细胞往往亲和力较高，能够更好地结合肿瘤细胞并将其消灭。从研发的角度而言，病毒抗原也具有独特的优势，一来其可以大大缩小鉴定TCR的难度，二来能够利用病毒来寻找有效的TCR，通过人为建立感染的细胞系，并刺激T细胞群，从而获取被激活的T细胞，经过筛选测序便可得到TCR。而这一过程中，可以人为改变MHC的亚型来快速找到与之匹配的TCR，有望建立一个适用于不同人群的TCR库，从而提升成药后药物的可及性。
病毒抗原TCR-T细胞疗法领域进展迅速
目前，大部分企业选择TAA作为TCR-T细胞疗法的靶点。而鉴于病毒抗原的优点，也有不少企业布局病毒抗原TCR-T细胞疗法。其中，进展较快的是来恩生物，其全球首创产品LioCyx-M004已经进入IND临床Ib/II期试验阶段。天科雅的TC-E202和星汉德生物的SCG101均已获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的IND批件，进入临床试验阶段。此外，华夏英泰、可瑞生物等企业均已在病毒抗原TCR-T疗法领域取得进展。
▲以病毒抗原为靶点，IND获批的TCR-T细胞治疗产品
病毒抗原TCR-T疗法的适应症主要是肝细胞癌、宫颈癌、鼻咽癌等。而针对肝细胞癌而言，来恩生物同时获得FDA快速通道资格，极有潜力为肝细胞癌患者带来新的治疗选择。
值得你来，感恩生命，临床招募开启
据资料显示，2020年全球新增肝癌患者超过90万，其中90%为肝细胞癌(HCC)。而在亚洲，HBV是HCC的重要诱因，以中国为例，80%-90%的HCC与HBV感染有关[1]。据国家癌症中心预计，2023年中国肝细胞癌的新发病例数将破40万人[2]。而近年细胞疗法快速发展，为广大癌症患者带来了新的希望。来恩生物的LioCyx-M004已经取得了良好的临床疗效，相较于现有的肝癌一线治疗方法，来恩生物的个性化治疗有望显著提高中位生存期。
目前，来恩生物正在开展关于LioCyx-M004的临床招募，为肝癌患者带来TCR-T创新疗法，以期能拓展生命的长度及宽度。
参考资料：
1. https://www.liontcr.com/
2. https://www.huaon.com/channel/trend/772586.html
3. https://mp.weixin.qq.com/s/hyxtwLxWdvdewRDvvVyoYw
4. https://clinicaltrials.gov/
