家族性高胆固醇血症（FH）患者早发动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著增高，早期筛查和诊断是降低FH患者ASCVD发病风险，改善临床预后的重要举措。
一、筛查流程
FH的筛查可分为针对所有人群的普遍筛查和局限于某些重点人群的选择性筛查，而针对重点人群的筛查具有较高的成本效应，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》也建议采用重点人群筛查[1]。
根据我国人群血清胆固醇水平的特点以及FH的临床表现，为确定FH可疑人群，促进FH患者早期诊断和早期治疗，建议符合下列任意1项者就需要进行FH筛查[1]：
（1）早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；
（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L，且能排除继发性高脂血症者；
（3）有皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（<45 岁）；
（4）一级亲属中有上述3种情况。
二、筛查内容
进入FH筛查流程的人，需要完成以下筛查内容[1]：
（1）家族史：询问早发ASCVD及FH家族史，家族成员（特别是一级亲属）的血清LDL-C水平，以及是否存在黄色瘤和脂性角膜弓等FH特征性的临床表现。
（2）临床病史：是否为早发ASCVD患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史；同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，例如甲状腺功能减低、肾病综合征以及某些药物等，特别要注意除外和 FH 临床表型相似性较大的谷固醇血症。
（3）体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓。对存在跟腱黄素瘤，或脂性角膜弓（<45岁）的患者要高度怀疑 FH。
（4）检测血清LDL-C水平：是筛查的必检项目。虽然基因检测是FH诊断的金标准，但无论基因突变检查有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C水平检测。
一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查（cascade screening）。级联式筛查是效价比较高的FH筛查方式，其效果显著[2-3]。
三、辅助检查[4]
除了以上筛查内容，有时候还需要增加辅助检查，进一步确定FH及其进展情况，可从以下方面检查：
（1）颈动脉超声：可以发现颈动脉内膜增厚、斑块和狭窄，能够早期发现亚临床动脉粥样硬化。
（2）超声心动图：需特别关注主动脉和主动脉瓣的受累情况，可以出现主动脉瓣增厚、狭窄和关闭不全，主动脉管壁增厚和管腔狭窄。
（3）CT 冠状动脉成像：可以发现冠状动脉钙化和非钙化斑块、管腔狭窄。
（4）心肌负荷显像：可以用于不能进行CT冠状动脉成像的患者，评价是否存在冠状动脉狭窄导致的心肌缺血。对于临床提示严重冠脉病变或者重度主动脉瓣狭窄的患者，不推荐进行负荷试验，以免发生猝死。
（5）冠状动脉造影：是诊断冠状动脉受累的金标准。
（6）问卷以及查体。
四、诊断标准
作为遗传性疾病，检测到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。早期 FH的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血液LDL-C水平和早发ASCVD也成为FH重要的临床诊断依据。
目前国际上尚无统一的 FH 诊断标准，常用的有Simon Broome标准[5]、DLCN标准[6]、日本标准[7]和美国早期诊断早期预防组织（MEDPED）标准[8]。其中以 DLCN 标准应用最为广泛（如图），依据患者的得分分别诊断为：确诊FH（>8分），FH可能性大（6~8分）和可能的FH（3~5分）。在FH的临床诊断标准中，确定血LDL-C诊断水平是最关键的工作之一。
我国对FH的研究起步较晚，没有统一的FH诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH [1]:
（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；
（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；
（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。
儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。
对于LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因检测到致病突变者也可诊断为FH。
参考文献：
[1] 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018, 46(02): 99-103.
[2] Rosso A, Pitini E, D'Andrea E, et al. The cost-effectiveness of genetic screening for familial hypercholesterolemia: a systematic review[J]. Ann Ig, 2017,29(5):464-480.
[3] Wu X, Pang J, Wang X, et al. Reverse cascade screening for familial hypercholesterolemia in high-risk Chinese families[J]. Clin Cardiol, 2017,40(11):1169-1173.
[4] 张抒扬. 罕见病诊疗指南（2019年版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2019.
[5] Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group[J]. BMJ, 1991,303 (6807):893-896.
[6] Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society[J]. Eur Heart J, 2013,34(45):3478-3490.
[7] Harada-Shiba M, Arai H, Oikawa S, et al. Guidelines for the management of familial hypercholesterolemia[J]. J Atheroscler Thromb, 2012, 19(12):1043-1060.
[8] Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics[J]. Am J Cardiol, 1993,72(2):171-176.
一、筛查流程
FH的筛查可分为针对所有人群的普遍筛查和局限于某些重点人群的选择性筛查，而针对重点人群的筛查具有较高的成本效应，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》也建议采用重点人群筛查[1]。
根据我国人群血清胆固醇水平的特点以及FH的临床表现，为确定FH可疑人群，促进FH患者早期诊断和早期治疗，建议符合下列任意1项者就需要进行FH筛查[1]：
（1）早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；
（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L，且能排除继发性高脂血症者；
（3）有皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（<45 岁）；
（4）一级亲属中有上述3种情况。
二、筛查内容
进入FH筛查流程的人，需要完成以下筛查内容[1]：
（1）家族史：询问早发ASCVD及FH家族史，家族成员（特别是一级亲属）的血清LDL-C水平，以及是否存在黄色瘤和脂性角膜弓等FH特征性的临床表现。
（2）临床病史：是否为早发ASCVD患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史；同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，例如甲状腺功能减低、肾病综合征以及某些药物等，特别要注意除外和 FH 临床表型相似性较大的谷固醇血症。
（3）体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓。对存在跟腱黄素瘤，或脂性角膜弓（<45岁）的患者要高度怀疑 FH。
（4）检测血清LDL-C水平：是筛查的必检项目。虽然基因检测是FH诊断的金标准，但无论基因突变检查有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C水平检测。
一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查（cascade screening）。级联式筛查是效价比较高的FH筛查方式，其效果显著[2-3]。
三、辅助检查[4]
除了以上筛查内容，有时候还需要增加辅助检查，进一步确定FH及其进展情况，可从以下方面检查：
（1）颈动脉超声：可以发现颈动脉内膜增厚、斑块和狭窄，能够早期发现亚临床动脉粥样硬化。
（2）超声心动图：需特别关注主动脉和主动脉瓣的受累情况，可以出现主动脉瓣增厚、狭窄和关闭不全，主动脉管壁增厚和管腔狭窄。
（3）CT 冠状动脉成像：可以发现冠状动脉钙化和非钙化斑块、管腔狭窄。
（4）心肌负荷显像：可以用于不能进行CT冠状动脉成像的患者，评价是否存在冠状动脉狭窄导致的心肌缺血。对于临床提示严重冠脉病变或者重度主动脉瓣狭窄的患者，不推荐进行负荷试验，以免发生猝死。
（5）冠状动脉造影：是诊断冠状动脉受累的金标准。
（6）问卷以及查体。
四、诊断标准
作为遗传性疾病，检测到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。早期 FH的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血液LDL-C水平和早发ASCVD也成为FH重要的临床诊断依据。
目前国际上尚无统一的 FH 诊断标准，常用的有Simon Broome标准[5]、DLCN标准[6]、日本标准[7]和美国早期诊断早期预防组织（MEDPED）标准[8]。其中以 DLCN 标准应用最为广泛（如图），依据患者的得分分别诊断为：确诊FH（>8分），FH可能性大（6~8分）和可能的FH（3~5分）。在FH的临床诊断标准中，确定血LDL-C诊断水平是最关键的工作之一。
我国对FH的研究起步较晚，没有统一的FH诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH [1]:
（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；
（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；
（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。
儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。
对于LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因检测到致病突变者也可诊断为FH。
参考文献：
[1] 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018, 46(02): 99-103.
[2] Rosso A, Pitini E, D'Andrea E, et al. The cost-effectiveness of genetic screening for familial hypercholesterolemia: a systematic review[J]. Ann Ig, 2017,29(5):464-480.
[3] Wu X, Pang J, Wang X, et al. Reverse cascade screening for familial hypercholesterolemia in high-risk Chinese families[J]. Clin Cardiol, 2017,40(11):1169-1173.
[4] 张抒扬. 罕见病诊疗指南（2019年版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2019.
[5] Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group[J]. BMJ, 1991,303 (6807):893-896.
[6] Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society[J]. Eur Heart J, 2013,34(45):3478-3490.
[7] Harada-Shiba M, Arai H, Oikawa S, et al. Guidelines for the management of familial hypercholesterolemia[J]. J Atheroscler Thromb, 2012, 19(12):1043-1060.
[8] Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics[J]. Am J Cardiol, 1993,72(2):171-176.
