一、耐药的定义和表现
很多人在病情发生了变化的时候都会问：“现在这个情况是耐药了吗？”
在大多数人的眼里，“耐药”是一个事件，但实际上“耐药”是一个过程，这个过程可能一个月或者几个月，但也有可能是一年多或者更久。
在临床上，治疗过程中肿瘤的增大或者新增其他病灶，说明之前的稳定治疗方案已经失效，这种情况下称之为“耐药”。除了病灶发生变化，耐药的患者有些还会出现一些身体上的变化，例如肿瘤标记物的上升或者身体体感的变化，例如食欲下降、咳嗽、呼吸不畅、疲乏难受等。因此身体体感的变化，也是耐药情况出现的信号，这个情况就提醒患者需要尽快复查检查是否出现耐药情况。但是耐药的“金标准”，目前还是临床影像检查病灶有进展或者新发转移灶，其他方面的体征都只能作为辅助判断，并不能直接说明耐药。
二、耐药的原理
耐药的原理，归根到底是治疗目标物产生了耐药性，这里包括化疗治疗的目标物指的是肿瘤本体，靶向治疗的治疗目标物指的就是基因，今天我们以肺癌为例，主要介绍靶向治疗的耐药原理。
肿瘤的产生是因为基因突变导致错误合成的蛋白质无限复制形成肿瘤，导致生病的这个基因叫做“驱动基因”，而靶向治疗就是针对这个“驱动基因”进行抑制，让他不再继续错误的指导合成肿瘤蛋白。但是在一段时间长期对驱动基因的抑制之后，会产生新的旁路基因突变，进而旁路突变会导致靶向药和驱动基因的结合受阻，在某些耐药耐药基因下，这个受阻过程是逐渐、缓慢的发生，例如TP53基因，通常称之这一类为“弱耐药基因”；但是在另一些个别耐药基因下，这个受阻的过程发生的非常迅速和果断，出现之后几乎可以阻断所有的靶向药物的作用，例如kras，Q718m等基因，这一类也称之为“强耐药基因”。
所以说耐药的本质就是出现的耐药基因，导致的原有靶向药的药物浓度降低，从而导致耐药的现象。
三、耐药基因是如何产生的？
只有在长期对于同一个基因位点不断刺激，则会引发耐药基因的出现。这里可以得到关于耐药基因的第一个结论：“只有靶向治疗才会导致耐药基因的产生。”
有些患者在确诊初期做过基因检测，但是手术之后做过基因检测，多年之后又重新复发，在这期间没有吃过靶向药，那么在复发的时候基本上基因也不会有什么改变，因为他在期间没有吃过靶向药。即使在此期间患者做过化疗，免疫，他的基因情况都不会发生什么变化。
第二个结论：“靶向发生了耐药，是一定会有耐药基因。”
需要确定的是，只要出现了靶向治疗的耐药事件，是一定会出现新的耐药基因，虽然有些患者耐药之后的基因检测，也并没有检测出基因突变，可能的原因只可能是耐药基因的突变没有发生在检测套餐的范围之内，或者是虽然在检测套餐范围内，但是由于提供样本的区别或者是检测手段的局限性出现未检出的情况。
第三个结论：“所有靶向耐药的原因都是药物浓度产生的变化。”
以奥希替尼的耐药的肺癌患者为例，无论出现哪一个耐药基因，他的耐药原理都是让奥希替尼不再有效，几乎不会出现EGFR突变消失，从而成为另一种基因的情况，但是耐药后往往会新增一种耐药基因，这种基因的作用就是让奥希替尼不再对EGFR突变起效果，这种抑制的原理，就相当于奥希替尼的药物浓度降低。举个例子，如果出现了强耐药基因，例如如果出现了Q718M作为耐药基因，那么相当于你吃50颗奥希替尼，才能相当于没耐药的时候吃一颗的奥希替尼药物浓度，因此这个耐药基因就是一种强耐药基因。
第四个结论：“免疫治疗是不会造成基因的改变的”。因为这个结论，免疫治疗在刚上市时被称之为癌症最接近治愈的希望。因为免疫治疗的原理是在不改变基因的情况下，利用肿瘤自身的免疫细胞来攻击不断合成的肿瘤细胞，这里攻击的是肿瘤细胞，而不是致病基因。所以免疫治疗并不会持续刺激突变基因，进而产生旁路突变的耐药基因，从而不会造成基因的改变形成耐药，这也是免疫治疗相比靶向治疗最大的优势。
第五个结论：“即使发生了一点耐药，找到新的治疗方案之前，不能轻易停药。”耐药是一个过程，我们可以把这个过程比喻为正常行驶的车辆（靶向正常使用中）被踩了一脚刹车（耐药基因的出现），从减速到停止是有一个过程的，所以在这个过程中我们如果需要减缓耐药的进程，不仅不能停药，甚至还需要根据情况酌情加剂量（也就是行驶的动力）。所以很多患者在刚一检查到耐药，就把之前的靶向药停下，这样本身处于进展期的过程中，就很容易导致进展速度加快。
四、耐药的处理方向
上述描述大家可以看出，其实耐药的发生并不是我们的治疗方向错了，而是在这个治疗方向上新增了一些耐药基因的“阻力”，阻止先前的靶向药继续有效，所以我们处理耐药的基本原则就是扫除这些耐药基因的“阻力”，而不是更换另一个治疗方向，所以我们看很多肺癌晚期患者的靶向治疗方案并不是彻底换药，而是多药联合。
从耐药的最初，到耐药情况的不断加重，再到彻底耐药，很多人都会持续一段时间才能完成这个耐药的过程，因此我们处在耐药的不同阶段中，应该有不同的应对措施，而这些措施并不是一层不变的，而是需要结合基因情况、历史用药经过和耐药症状来综合进行判断。这里就以肺癌为例，介绍一下不同阶段的耐药，应该如何处理。
在耐药产生的初期，一些耐药基因的丰度表现的还没有那么明显，这个时候可能很多患者都很积极的去做基因检测，但多数都出现未检测出对应耐药基因的情况。其中一部分的患者仍然是检测出之前的驱动基因的突变例如EGFR，或者是任何突变都没有。之前我们介绍过，因为之前的靶向药正在抑制的过程中，相对基因的丰度也是会被抑制住，这种未检出的情况出现都是情理之中，而这个时候过早的进行基因检测，可能也未必能够检测出丰度不高的耐药基因。我们刚才说过，引起耐药的最根本的原因实际上是药物浓度的降低，那么在无法明确耐药基因的情况下，我们最好的办法就是增加药物剂量，也就是所谓的加量，用提高剂量的方式起到提高药物浓度的作用。
经过耐药初期进行加量之后，部分患者可能能控制一定的时间，随着耐药的程度继续扩大，这个时候耐药基因的丰度就已经相对较高了，这个时候需要做的是立即做一个基因检测，虽然检测出的突变未必有对应的药物，但是这个阶段的基因检测是一定需要的。因为在这个阶段，虽然耐药出现了一些进展，但是身体情况相对还没有太多的危机，这个时候的处理方式可以盲试一些靶向药例如卡博替尼，卡马替尼等，同时等待基因检测的结果。
当到了全面耐药进展的阶段，这个时候病情的进展已经十分明显，甚至体感上有非常明显的变化，这个时候的处理原则就并不是全面缓解而是要首先抓住治疗的主要矛盾。例如有些患者主要病灶发生在脑部病灶的进展，就应该优先处理脑部，包括局部放疗或者是调整更入脑的靶向药，而并不建议首先引入常规化疗控制全身；有些患者主要是骨转移，就应该重点引入骨转移的药物，例如地舒单抗、卡博替尼等，控制住骨转、控制住疼痛，才能冷静考虑下一步的治疗方向。
很多人在病情发生了变化的时候都会问：“现在这个情况是耐药了吗？”
在大多数人的眼里，“耐药”是一个事件，但实际上“耐药”是一个过程，这个过程可能一个月或者几个月，但也有可能是一年多或者更久。
在临床上，治疗过程中肿瘤的增大或者新增其他病灶，说明之前的稳定治疗方案已经失效，这种情况下称之为“耐药”。除了病灶发生变化，耐药的患者有些还会出现一些身体上的变化，例如肿瘤标记物的上升或者身体体感的变化，例如食欲下降、咳嗽、呼吸不畅、疲乏难受等。因此身体体感的变化，也是耐药情况出现的信号，这个情况就提醒患者需要尽快复查检查是否出现耐药情况。但是耐药的“金标准”，目前还是临床影像检查病灶有进展或者新发转移灶，其他方面的体征都只能作为辅助判断，并不能直接说明耐药。
二、耐药的原理
耐药的原理，归根到底是治疗目标物产生了耐药性，这里包括化疗治疗的目标物指的是肿瘤本体，靶向治疗的治疗目标物指的就是基因，今天我们以肺癌为例，主要介绍靶向治疗的耐药原理。
肿瘤的产生是因为基因突变导致错误合成的蛋白质无限复制形成肿瘤，导致生病的这个基因叫做“驱动基因”，而靶向治疗就是针对这个“驱动基因”进行抑制，让他不再继续错误的指导合成肿瘤蛋白。但是在一段时间长期对驱动基因的抑制之后，会产生新的旁路基因突变，进而旁路突变会导致靶向药和驱动基因的结合受阻，在某些耐药耐药基因下，这个受阻过程是逐渐、缓慢的发生，例如TP53基因，通常称之这一类为“弱耐药基因”；但是在另一些个别耐药基因下，这个受阻的过程发生的非常迅速和果断，出现之后几乎可以阻断所有的靶向药物的作用，例如kras，Q718m等基因，这一类也称之为“强耐药基因”。
所以说耐药的本质就是出现的耐药基因，导致的原有靶向药的药物浓度降低，从而导致耐药的现象。
三、耐药基因是如何产生的？
只有在长期对于同一个基因位点不断刺激，则会引发耐药基因的出现。这里可以得到关于耐药基因的第一个结论：“只有靶向治疗才会导致耐药基因的产生。”
有些患者在确诊初期做过基因检测，但是手术之后做过基因检测，多年之后又重新复发，在这期间没有吃过靶向药，那么在复发的时候基本上基因也不会有什么改变，因为他在期间没有吃过靶向药。即使在此期间患者做过化疗，免疫，他的基因情况都不会发生什么变化。
第二个结论：“靶向发生了耐药，是一定会有耐药基因。”
需要确定的是，只要出现了靶向治疗的耐药事件，是一定会出现新的耐药基因，虽然有些患者耐药之后的基因检测，也并没有检测出基因突变，可能的原因只可能是耐药基因的突变没有发生在检测套餐的范围之内，或者是虽然在检测套餐范围内，但是由于提供样本的区别或者是检测手段的局限性出现未检出的情况。
第三个结论：“所有靶向耐药的原因都是药物浓度产生的变化。”
以奥希替尼的耐药的肺癌患者为例，无论出现哪一个耐药基因，他的耐药原理都是让奥希替尼不再有效，几乎不会出现EGFR突变消失，从而成为另一种基因的情况，但是耐药后往往会新增一种耐药基因，这种基因的作用就是让奥希替尼不再对EGFR突变起效果，这种抑制的原理，就相当于奥希替尼的药物浓度降低。举个例子，如果出现了强耐药基因，例如如果出现了Q718M作为耐药基因，那么相当于你吃50颗奥希替尼，才能相当于没耐药的时候吃一颗的奥希替尼药物浓度，因此这个耐药基因就是一种强耐药基因。
第四个结论：“免疫治疗是不会造成基因的改变的”。因为这个结论，免疫治疗在刚上市时被称之为癌症最接近治愈的希望。因为免疫治疗的原理是在不改变基因的情况下，利用肿瘤自身的免疫细胞来攻击不断合成的肿瘤细胞，这里攻击的是肿瘤细胞，而不是致病基因。所以免疫治疗并不会持续刺激突变基因，进而产生旁路突变的耐药基因，从而不会造成基因的改变形成耐药，这也是免疫治疗相比靶向治疗最大的优势。
第五个结论：“即使发生了一点耐药，找到新的治疗方案之前，不能轻易停药。”耐药是一个过程，我们可以把这个过程比喻为正常行驶的车辆（靶向正常使用中）被踩了一脚刹车（耐药基因的出现），从减速到停止是有一个过程的，所以在这个过程中我们如果需要减缓耐药的进程，不仅不能停药，甚至还需要根据情况酌情加剂量（也就是行驶的动力）。所以很多患者在刚一检查到耐药，就把之前的靶向药停下，这样本身处于进展期的过程中，就很容易导致进展速度加快。
四、耐药的处理方向
上述描述大家可以看出，其实耐药的发生并不是我们的治疗方向错了，而是在这个治疗方向上新增了一些耐药基因的“阻力”，阻止先前的靶向药继续有效，所以我们处理耐药的基本原则就是扫除这些耐药基因的“阻力”，而不是更换另一个治疗方向，所以我们看很多肺癌晚期患者的靶向治疗方案并不是彻底换药，而是多药联合。
从耐药的最初，到耐药情况的不断加重，再到彻底耐药，很多人都会持续一段时间才能完成这个耐药的过程，因此我们处在耐药的不同阶段中，应该有不同的应对措施，而这些措施并不是一层不变的，而是需要结合基因情况、历史用药经过和耐药症状来综合进行判断。这里就以肺癌为例，介绍一下不同阶段的耐药，应该如何处理。
在耐药产生的初期，一些耐药基因的丰度表现的还没有那么明显，这个时候可能很多患者都很积极的去做基因检测，但多数都出现未检测出对应耐药基因的情况。其中一部分的患者仍然是检测出之前的驱动基因的突变例如EGFR，或者是任何突变都没有。之前我们介绍过，因为之前的靶向药正在抑制的过程中，相对基因的丰度也是会被抑制住，这种未检出的情况出现都是情理之中，而这个时候过早的进行基因检测，可能也未必能够检测出丰度不高的耐药基因。我们刚才说过，引起耐药的最根本的原因实际上是药物浓度的降低，那么在无法明确耐药基因的情况下，我们最好的办法就是增加药物剂量，也就是所谓的加量，用提高剂量的方式起到提高药物浓度的作用。
经过耐药初期进行加量之后，部分患者可能能控制一定的时间，随着耐药的程度继续扩大，这个时候耐药基因的丰度就已经相对较高了，这个时候需要做的是立即做一个基因检测，虽然检测出的突变未必有对应的药物，但是这个阶段的基因检测是一定需要的。因为在这个阶段，虽然耐药出现了一些进展，但是身体情况相对还没有太多的危机，这个时候的处理方式可以盲试一些靶向药例如卡博替尼，卡马替尼等，同时等待基因检测的结果。
当到了全面耐药进展的阶段，这个时候病情的进展已经十分明显，甚至体感上有非常明显的变化，这个时候的处理原则就并不是全面缓解而是要首先抓住治疗的主要矛盾。例如有些患者主要病灶发生在脑部病灶的进展，就应该优先处理脑部，包括局部放疗或者是调整更入脑的靶向药，而并不建议首先引入常规化疗控制全身；有些患者主要是骨转移，就应该重点引入骨转移的药物，例如地舒单抗、卡博替尼等，控制住骨转、控制住疼痛，才能冷静考虑下一步的治疗方向。
