近期，中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授在EMBO Journal杂志上发表了题为 p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition (p53通过抑制ALDH2保护酒精性脂肪肝的发生) 的研究论文。
P53是什么？
p53因其在肿瘤抑制中的功能而闻名，肿瘤抑制因子p53通过其靶基因控制多种生物过程，包括细胞凋亡、细胞周期、DNA修复和细胞增殖。
最近十几年的研究表明，p53在调节葡萄糖、脂质和氨基酸等的代谢中起着重要作用，但p53在不同的肝脏疾病中也有作用，包括非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝细胞癌（HCC）的发展。
研究主要内容大约40 - 50 %的亚洲人在饮酒后发生无活性的ALDH2突变导致乙醛积累。研究人员发现了p53直接结合并抑制乙醛脱氢酶2（ALDH2），ALDH2是负责酒精氧化的一个关键酶，它催化乙醛形成醋酸。研究人员还发现丙酮酸也可以直接结合并激活ALDH2。p53通过抑制乙醇氧化，调节细胞内乙酸和乙酰辅酶A水平，从而通过乙醇来源的组蛋白乙酰化影响SCD1基因表达。总之，这些发现证明了p53抑制乙醇代谢的功能，揭示了丙酮酸是ALDH2活性的天然调节因子。另外，研究人员通过酒精喂养建立的小鼠模型发现，p53缺失的小鼠表现出脂质积累的增加，而敲除ALDH2则逆转了该现象。此外，肝脏特异性敲除SCD1可以缓解p53缺失引起的酒精诱导的肝脏脂肪变性。相反，SCD1在肝脏中的过量表达会促进酒精诱导的野生型小鼠脂肪肝的发展，而对p53-/-或ALDH2-/-小鼠的影响较小。
p53通过抑制ALDH2调控乙醇代谢
总体而言，研究结果表明p53可以直接结合并抑制ALDH2，揭示了p53在酒精诱导的脂肪肝中的一个以前未被认识的功能。