巨齿鲨的天敌包括，牙鲨、虹鳟鱼等大型鱼类、海豚、海豹等大型哺乳动物，以及一些冷血性的大型猛兽，如虎鲸、金刚鲸、鲸鲨等。巨齿鲨是古地球上最大的掠食鱼类，其体型庞大，有强大的捕食能力，但它也有许多天敌，因为它也是一种易被捕食的目标。由于许多物种物种对巨齿鲨有捕食行为，当种群密度超过阳性平衡时，巨齿鲨种群会快速减少。事实上，随着20世纪以来人类过度捕杀巨齿鲨，它的种群数量明显减少，甚至在某些地区已经消失了。