01 <尤文肉瘤的症状>
尤文肉瘤最常见的症状是疼痛，通常与运动创伤有关，然后是可触及的肿胀或肿块。
直至确诊前，这些症状持续时间往往在几周到几个月之间，中位数为4~6个月。常见的临床鉴别诊断是创伤、肌腱炎或炎症。
约有10%的患者以病理性骨折为首发症状。约1/3的患者出现全身症状，如发热或体重减轻，这通常与晚期或转移性疾病相关。转自 成软骨性瘤知识小站

02 <尤文肉瘤的发病部位>
尤文肉瘤包括骨骼和软组织肿瘤，原则上可以影响任何骨骼或软组织。
大多数尤文肉瘤发生在儿童和青少年身上，主要发病部位是骨盆、胸壁和肢体的扁骨。但在成年患者中，原发于肾脏或子宫的软组织尤文肉瘤较为多见。
根据美国国立癌症研究所SEER数据库对年龄低于40岁患者的统计，骨外软组织尤文肉瘤的比例约占31%。
骨骼尤文肉瘤的最常见部位是中轴骨（约50%），约25%的肿瘤仅发生在骨盆。长骨部位的尤文肉瘤为46%，其中股骨约占20%。
约25%的患者在诊断时存在可检测的转移灶，其中35%仅有肺部转移，其次是孤立性的骨骼或骨髓受累，肺转移伴骨转移以及其他部位的转移较少。
尤文肉瘤的局部淋巴结转移不常见，多数情况下与病情的广泛转移有关。

03 <尤文肉瘤的影像诊断>
怀疑骨骼有病变时，首先要拍摄的是X线平片。尤文肉瘤的影像学表现是肿瘤引起的溶骨性破坏以及骨膜反应。如葱皮样外观或codman三角，以及钙化小刺。
计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）可用于评估准确的局部肿瘤范围。
CT在评估骨病变方面优于MRI，但MRI能更准确的描绘尤文肉瘤的髓内和软组织范围，以及肿瘤与相邻血管、神经束的解剖关系，这对于活检和手术等局部治疗是至关重要的。

04 <尤文肉瘤的活检>
恶性骨肿瘤的明确诊断需要进行活检，通常使用细针活检或空芯针穿刺活检。
然而，尤文肉瘤经常会出现广泛的坏死，活检必须采集足够多的组织才能用于诊断，包括用于免疫组化和分子分析的新鲜组织和冰冻切片。
不过，即使是经验丰富的病理诊断中心，仍有大约25-33%的结果是无法确定的，这可能会导致诊断延迟。
因此，很多专业的骨与软组织治疗机构采用开放性活检，作为标准活检方式。
所有的活检都需要在经过临床检查以及完整的局部影像检查之后才能进行。
任何的活检通道都有可能被肿瘤细胞所污染。因此，这些活检通道应该被包含在手术切除和放疗的范围内。
因此，在进行活检之前，最好由负责局部治疗的多学科肿瘤学团队进行详细检查和计划。

05 <尤文肉瘤的分期检查>
由于约有25%的尤文肉瘤患者会出现转移，因此在病理确诊尤文肉瘤之后，就要重点评估肿瘤的转移情况。
标准的分期检查包括：胸部CT扫描、全身骨扫描（ECT Tc-99m）以及骨髓穿刺和活检。
对于骨转移的检查来说，尽管骨扫描(ECT)目前仍是不可或缺的，但正被FDG-PET（氟[18F]脱氧葡萄糖正电子体层扫描成像）检测所逐步替代。
FDG-PET越来越多的与胸部CT融合为PET-CT检查。
有研究显示，在评估骨骼、骨髓和软组织受累时，FDG-PET优于传统分期检查。
而对于肺转移的评估，PET-CT或CT比FDG-PET更为可靠。因此，FDG-PET的结果可能会导致一些患者的分期改变，并由此改变治疗方式。
不过，过去几十年来，尽管影像技术的精度在不断提高，但诊断时查出有转移的患者比例仍然保持在25%左右。

06 <尤文肉瘤的组织学诊断>
在组织形态学上，尤文肉瘤表现为未分化的小蓝圆细胞恶性肿瘤，有丝分裂活性较低。
超过90％的尤文肉瘤，肿瘤细胞会表达表面抗原MIC2（CD99）。另外，尤文肉瘤的过碘酸希夫反应（PAS）和波形蛋白（vimentin）染色通常呈阳性。
另外，尤文肉瘤具有不同程度的神经分化程度，从典型的末分化型尤文肉瘤，到周围原始神经外胚层肿瘤，会呈现出不同的神经分化标志。
由于尤文肉瘤的组织学和部分免疫表型，与儿童的其他一些小蓝圆细胞病变，例如骨髓炎，横纹肌肉瘤，低分化滑膜肉瘤，神经母细胞瘤、淋巴瘤等非常相似，因此需要检测一系列的标志物，以对尤文肉瘤和其他可能的疾病进行鉴别诊断。

07 <尤文肉瘤的遗传学诊断>
通过分子诊断，尤文肉瘤的发病被认为与肿瘤特异性的染色体平衡易位有关。
约85％的尤文肉瘤病例中，可以检测到22号染色体上的EWSR1尤文肉瘤基因与11号染色体上的FLI1基因（属于ETS转录因子家族）的易位重组。这种t（11;22）（q24;q12）的EWSR1-FLI1易位有三种不同的融合类型。
在剩下的15%的病例中，可以检测到替代的EWSR1-ETS易位。其中10％的病例涉及到ETS基因ERG，低于1％的病例会涉及ETV1，ETV4或FEV等基因。
因此，EWSR1-ETS基因易位被认为是尤文肉瘤的重要病理学特征。
目前，FISH（荧光原位杂交）或RT-PCR（逆转录酶-聚合酶链反应）等技术已经极大的促进了尤文肉瘤的诊断与区分。
除了特征性的染色体易位以外，尤文肉瘤的核型相对简单，几乎没有染色体的数量或结构上的变化。
最常见的染色体变化是染色体8、12、20和1q的增益，以及16q和19q缺失。
文献来源：Potratz J, Dirksen U, Jürgens H, et al. Ewing sarcoma: clinical state-of-the-art[J]. Pediatric hematology and oncology, 2012, 29(1): 1-11.
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08 <尤文肉瘤的预后预测指标>
多项研究表明，尤文肉瘤的预后因素包括：肿瘤部位、肿瘤大小、患者年龄、对化疗的反应以及转移的范围和部位等。
其中最重要的预后因素是疾病分期，即诊断时是否存在转移。
一些数据表明，仅有肺部转移的患者预后比骨骼、骨髓受累的患者稍好。
另一个关键的预后因素，是肿瘤对化疗的反应。
多项独立研究已经表明，对于接受诱导化疗后，接受手术治疗的尤文肉瘤患者来说，化疗诱导的肿瘤坏死是患者实现无事件生存的最重要指标。
关于预后在生物学上的决定因素而言，EWSR1-FLI1融合类型一直是一个研究焦点。
尽管早期研究表明，1型基因融合的患者在无复发生存期方面可能具有优势，但最近欧洲的一项前瞻性研究，未能证实基因融合类型对尤文肉瘤患者的预后有利或影响。
细胞遗传学方面的异常，例如1q增益和16q缺失，可能对预后有不良影响。
另外，尤文肉瘤中的p53、p16和p14ARF变异属于预后不良的类型。

09 <尤文肉瘤的局部治疗>
局部治疗与全身化疗相结合的多学科治疗，改善了尤文肉瘤患者的生存率，但尤文肉瘤最佳的局部控制方法仍有待探讨。
接受手术治疗的尤文肉瘤患者（即具有可切除病灶的患者），肿瘤一般相对较小，并且发病部位通常与更好的预后相关，例如四肢。
单独放疗一般用于较大的肿瘤，这些肿瘤位于难以切除的部位，例如骨盆或脊柱，这些部位往往与更差的预后相关。
对于广泛性转移的尤文肉瘤患者，局部治疗的价值也得到了证明。对于这类患者来说，手术和放疗是可行且积极合理的治疗方法。

10 <尤文肉瘤的全身化疗概述>
最重要的是，尤文肉瘤是一种全身性疾病，因此需要全身性治疗。
从20世纪60年代的单药化疗到现在的多药联合，尤文肉瘤的全身治疗方案已经有了很大进步。
多年来，人们一直在努力寻找尤文肉瘤的最佳治疗策略。上世纪70年代开始引入放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱，并提出了术前新辅助化疗的概念。
80年代，蒽环类药物的作用得到了证明。高剂量异环磷酰胺的引入进一步显著提高了生存率。
使用烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA链断裂诱导剂的多药化疗，以及引入高剂量化疗方案，已经使尤文肉瘤患者的5年无进展生存率从50％提高到了70％。
另外，化疗药物的剂量、组合以及强度，对于尤文肉瘤患者的预后也有重大影响，治疗的持续时间也存在争议。
考虑到化疗药物的累积剂量带来的长期和晚期毒性，继续研发新药是非常有必要的。

11 <按风险组划分的化疗方案>
尤文肉瘤的现代治疗理念，是按照风险因素，将患者划分为不同风险组进行治疗。
用于分组的常用标准是，诊断时的肿瘤体积、是否存在转移，以及肿瘤对诱导化疗的反应。
例如，意大利和斯堪的纳维亚的ISG/SSG III试验中，针对标准风险组的患者，诱导治疗包括VAC、V、VAI和IE疗程（VACA/IE方案）。
然后，他们根据化疗的反应对患者进行分层，再分配到不同的治疗组：
化疗良好反应的患者，接受9个疗程的VACA/IE标准剂量化疗。
化疗反应较差的患者，接受3个周期的VAC/IE方案化疗，然后进行白消安联合马法兰（busulfan-melphalan）的高剂量治疗以及干细胞支持。
结果表明，VACA/IE方案诱导化疗反应差的患者，如果接受了高剂量化疗，其生存率明显优于接受标准化疗的患者。
其他一些临床试验，例如EURO-E.W.I.N.G.99和EWING 2008，对诊断时化疗反应不佳，或肿瘤体积很大，以及有肺转移的高危尤文肉瘤患者应用高剂量化疗的效果进行了研究。
这些患者在接受在VIDE方案的诱导化疗后，随即接受了8个疗程的VAI方案化疗，或者是高剂量的白消安联合马法兰（busulfan-melphalan）治疗以及干细胞支持。

12 <播散性/广泛性尤文肉瘤的治疗>
对于高危或者是广泛转移、播散性的尤文肉瘤患者，局部治疗对于改善预后是有价值的。
根据欧洲尤文肉瘤研究小组对原发性的广泛转移的高风险尤文肉瘤患者的统计，对原发肿瘤和转移灶进行局部治疗的患者预后，显著优于仅接受原发肿瘤的局部治疗，以及未接受局部治疗的患者，其预后差异分别为39％、17％以及14%。
另外，有研究指出，高危患者组中的一个亚组有可能实现肿瘤治愈，即患者年龄低于14岁，原发肿瘤以及小于200毫升，且转移灶少于2-5个。
在北美地区，对于有广泛转移但非肺转移的患者，按照VDC-IE方案，或是结合使用长春新和塞来西布的VDC-IE方案进行治疗。
对于复发性的尤文肉瘤和原发性广泛性疾病的尤文肉瘤患者，预后仍然不利。目前还没有标准化的二线治疗方法可用于这些难治性疾病。
可使用的药物包括长春新碱、拓扑替康和环磷酰胺，或伊立替康+替莫唑胺，以及大剂量化疗等。
未来需要对恶性肉瘤的生物学特性进行研究，以开辟靶向治疗的新途径，从而改善高危尤文肉瘤患者的预后。
文献来源：Potratz J, Dirksen U, Jürgens H, et al. Ewing sarcoma: clinical state-of-the-art[J]. Pediatric hematology and oncology, 2012, 29(1): 1-11.
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