脊索瘤、软骨肉瘤等颅底骨肿瘤的诊断、手术和辅助治疗

<颅底骨肿瘤的初步诊断>
疑似存在骨肿瘤病变的患者，应该转诊至大型的多学科治疗中心。
无论肿瘤的发病部位如何，早期获得多学科护理并尽早开始治疗，已被证明有助于提高生存率。
特别是针对颅底肿瘤的患者，医院的多学科团队应该包括：
有开颅和内镜治疗经验的神经外科和头颈外科医生、整形外科医生、病理学家、肿瘤学家和放射肿瘤学专家，并且能够提供不同的放疗方法。
针对于进展期或晚期肿瘤的患者，中心还应该能够提供临床试验，并有能力为患者制定个体化的治疗策略。
转自 成软骨性瘤知识小站

01 颅底骨肿瘤的影像学分期
颅底骨肿瘤最开始的检查目的在于——确诊和分期。
局部分期检查主要采用核磁共振成像（MRI）及计算机断层扫描（CT），用于评估颅底骨质受累的程度，以及肿瘤向临近软组织进展的程度。
对于高级别肿瘤的诊断，例如间叶型软骨肉瘤，局部分期的目的是，评估肿瘤扩散的情况。因为肿瘤的扩散可能导致手术切缘阴性。另外，考虑到高级别肿瘤存在远处转移的倾向，因此还需要进行全身分期（全身影像检查，例如PET-CT等）

02 颅底骨肿瘤的活检
颅底脊索瘤和大多数软骨肉瘤，基本可以通过影像进行诊断。
对于其他肿瘤和不同的发病部位，通常需要进行图像引导下的活检。
对于颅底骨肿瘤来说，活检的过程和技术很重要，应避免肿瘤沿着活检路径播散。
活检应该由专业的放射科医师或骨肿瘤外科医师进行，由骨肿瘤病理学专家对活检结果进行诊断。
确定骨肿瘤的分期和分级很重要，医疗团队据此才能制定出基于医学循证和特定病理学的治疗方案。

03 几种颅底骨肿瘤的病理学特征
脊索瘤的病理学特征：固体凝胶状肿物，有囊性成分，空泡细胞、表现为由纤维隔膜分隔开的大细胞簇，并被富含糖原和粘蛋白的细胞外基质包围。另外，免疫组化显示以brachyury为标志的核内染色。软骨肉瘤的病理学特征：软骨肉瘤是呈现分叶状的灰蓝色肿瘤，伴有部分钙化。含有大量双核细胞，透明软骨和坏死，可产生软骨样的肿瘤基质，免疫组化S100染色呈阳性。

<颅底骨肿瘤的外科手术治疗>
尽管不是所有的颅底部位都适合进行整块切除，但应该尽量对受累的颅底骨质以及相邻软组织进行基于解剖学的切除。
对于颅底骨肉瘤、颅底脊索瘤和颅底软骨肉瘤等，这种切除策略已被证明有助于提高生存率和肿瘤的局部控制率。
对于颅底骨肿瘤的外科手术，大多数骨肿瘤都涉及斜坡。对于斜坡恶性肿瘤而言，主要的挑战是手术入路和有效的切除。
在过去的几十年中，斜坡肿瘤的切除从一开始的分阶段切除、侧颅底入路、颅底腹侧经面入路，直到转向使用内镜经鼻入路作为单阶段切除的主要手段。
这种进步，使得颅底脊索瘤达到了80％以上的大体切除率（GTR）。
传统术式无法实现全切的某些病情进展，例如海绵窦进展或硬膜下进展，已不再被视为根治性切除的禁忌症。
然而，涉及颅颈交界的肿瘤，由于周围韧带、临近肌肉组织和颅神经的受侵，手术效果仍然不佳。不过，结合内镜和侧颅底入路的手术方法有助于改善肿瘤的预后。
对于恶性岩斜坡区肿瘤，与其他部位相比，岩斜区域的软骨肉瘤的切除率明显较低。这可能是由于该区域的侧颅底入路的局限性造成的。
内镜下经蝶窦经鼻咽入路的颅底手术可显著改善切除效果。多个研究已经证明，使用内镜方法，可以改善岩斜恶性肿瘤的治疗效果。
分离咽鼓管和切除鼓环可以到达岩斜区域，特别是对于没有内侧疾病进展的患者。
对于病变累及岩段颈内动脉外侧，Meckel腔外侧或颞骨外侧的患者，可以采用侧面入路。
总之，岩斜骨肿瘤的治疗已演变为以内镜为主体，并配合开放式侧颅底入路的方法。

<颅底骨肿瘤的术中重建>
颅底骨肿瘤管理的重建目标不仅是为了对硬膜缺损、颅底骨骼、血管的暴露提供足够的覆盖，还要提供最佳的美容效果。
对于一些位于瞳孔中线至外耳道，以及从外耳道至枕骨髁区域的肿瘤，常涉及下颌骨的切除和上呼吸道消化道的缺损。这些区域的缺损体积很大，因此给重建带来挑战。
此外，还面临着手术切口或为了实现阴性边缘所导致的术后面神经功能受损的问题。
有研究指出，针对颅底部位的个体化重建有助于改善重建效果。
针对上述区域的术后缺损，最常用的是采用股前外侧皮瓣进行重建。对于术前面神经功能正常，但为了手术阴性切缘而牺牲面神经的患者，可以在切除时进行腓肠神经移植。
文献来源：Edem I, DeMonte F, Raza S M. Advances in the management of primary bone sarcomas of the skull base[J]. Journal of neuro-oncology, 2020, 150: 393-403.

<颅底骨肿瘤的放疗>
在颅底骨肿瘤的治疗中，放射线治疗已成为重要的治疗手段，其目的在于抑制肿瘤的局部复发。
在临床中，无论手术切除程度如何，放疗对于以下一些颅底骨肿瘤来说，是重要的辅助治疗手段：高级别骨肉瘤、尤文肉瘤、脊索瘤以及部分软骨肉瘤（间叶型、去分化型和普通型三级）
对于普通型2级软骨肉瘤，放疗的作用还存在争议。对于1级软骨肉瘤，一般是复发后再考虑做放疗。
颅底骨肿瘤的放疗的挑战在于，如何一方面确保足够高的剂量，另一方面降低放疗毒性风险。
很多颅底骨肿瘤具有放射线耐受性，低于60 Gy的放疗剂量对这些肿瘤无效。
对于一些对化疗有反应但有放射线抵抗性的肿瘤，例如高级别骨肉瘤，化学联合放疗是改善治疗反应的一种手段。
对于缺乏有效药物治疗的肿瘤，如脊索瘤，放疗剂量升高至72 Gy/RBE或以上，显现出改善肿瘤控制率的效果。
在日本一项对颅底和脊柱骨肿瘤的质子治疗的研究中，96名患者的质子中位剂量为70 Gy，其中68例为颅底骨肿瘤。
这些患者的5年总生存率（OS），无进展生存率（PFS）和局部控制率（LC）分别为75.3％，49.6％和71.7％。
01 颅底骨肿瘤的放疗毒副作用
相对于其他恶性肿瘤，颅底骨肿瘤的放疗高剂量的输送，往往受到颅底多个危及器官（OAR）的放射性毒性的限制。
放疗相关毒性级别分为1~5级，其中5级代表死亡。
放疗常见的毒性包括：口干、视觉功能障碍、听力损失和垂体功能减退。
最令人担忧的放疗毒性之一是颞叶坏死，在接受质子-光子联合治疗的颅底脊索瘤和软骨肉瘤患者中，这种副作用报告的发生率为13.2%。
02 颅底骨肿瘤的质子治疗
一项长期研究发现，对于颅底脊索瘤和软骨肉瘤的质子治疗，平均剂量为72.5 Gy的患者的长期无高级别毒性生存率为87.2%。
放疗技术的进步使更好的适形治疗成为可能。不仅避免了射线对周围正常组织的损伤，而且还能达到治疗肿瘤所需的更高剂量。
随着铅笔束扫描技术的引入，质子可以建立适形性更优的放疗计划，不仅允许提供更高的单次照射剂量，还可以减少周围器官的射线暴露。
根据一些报告，质子的高级别放射毒性仅为8~13％。
03 放疗的效果预测因素
无论是哪种方式的放疗，都有几个因素被证明会影响长期控制率。
其中一种因素与手术质量相关:
放疗前残留肿瘤的体积，是一种不利的预后预测指标。例如，残留肿瘤体积大于20cm立方厘米，对于质子治疗脊索瘤后的肿瘤控制率有不利影响。
另外，与风险器官（视神经、脑干等）临近的明显残留肿瘤，与不良的预后和并发症率相关。
另一种因素与放疗质量相关：
剂量均匀性是一个重要的问题。一项研究发现，对于一些颅底和颈椎脊索瘤、软骨肉瘤患者，大部分治疗失败的原因是由于周围风险器官的剂量限制而导致的剂量不均匀所致。转自 成软骨性瘤知识小站

<颅底骨肿瘤的化疗>
化疗的适应症与骨肿瘤的部位无关。
对于高级别骨肉瘤，化疗在治疗中起着关键作用。术前新辅助化疗的常见方案为，阿霉素、顺铂、高剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺的联合方案。
术后辅助化疗主要是根据化疗反应而定，化疗反应差定义为手术时的肿瘤坏死率低于90%。
尤文肉瘤中的常见新辅助化疗方案包括：长春新碱、阿霉素和异环磷酰胺。术后辅助化疗方案也根据化疗反应而定。
对于无法手术的颅内骨巨细胞瘤，可以采用地诺单抗治疗。
对于间叶型和去分化型软骨肉瘤，分别使用尤文肉瘤和骨肉瘤的治疗指南进行新辅助化疗。
尽管化疗对脊索瘤通常无效，但对于差分化的脊索瘤，化疗也是一种选择。另外，脊索瘤的全身治疗的未来方向在于靶向治疗，尽管目前多处于临床研究阶段且疗效有限。