乙型血友病第二种一次性基因疗法：Beqvez在美获批

Beqvez(fidanacogene elaparvovec-dzkt，前称SPK-9001)

美国FDA已批准Beqvez，用于治疗患有中度至重度B型血友病且目前正在使用因子IX预防治疗，或者当前或既往有危及生命的出血，或者有反复严重的自发性出血事件，并且经FDA批准的检测未检测到腺相关病毒血清型Rh74var(AAVRh74var)衣壳的中和抗体的成人患者。

血友病源于导致凝血蛋白水平异常低的基因突变。这些疾病主要影响男性，使患者容易发生可能危及生命的出血事件。标准治疗是通过频繁输注在实验室设计的或来自健康捐赠者的凝血蛋白来预防出血事件。B型血友病影响凝血蛋白因子IX。它比最常见的A型血友病更为罕见。

这是一种基于腺相关病毒的一次性基因疗法，旨在将编码高活性IX因子变体的IX因子基因的功能性副本引入转导细胞中。AAVRh74var衣壳能够转导肝细胞，即因子IX合成的天然位点。单次静脉输注Beqvez可实现B型血友病患者的细胞转导和循环因子IX活性增加。

此次批准基于正在进行的、开放标签、单组3期BENEGENE-2研究(NCT03861273)的数据，该研究评估了Beqvez在45名患有中重度至重度B型血友病（定义为因子IX循环活性≤2IU/dL）的成年男性中的有效性和安全性。
符合条件的患者需要在导入期(NCT03587116)完成6个月的常规IX因子预防治疗，之后接受单次静脉输注Beqvez。自输注起，中位随访时间为2年（范围为0.4-3.2）。
主要终点是输注Beqvez后总出血的年化出血率与导入期间的初始年化出血率相比的非劣效性。
结果显示，初始期间平均年化出血率为4.5次出血/年（95%CI，1.9-7.2），输注Beqvez后平均年化出血率为2.5次出血/年（95%CI，1.0-3.9），产生Beqvez治疗后疗效评估期年化出血率与初始年化出血率之间的治疗差异为-2.1次出血/年[95%CI,-4.8,0.7]），满足非劣效性成功标准（差异的95%CI上限小于3.0次出血/年）。
60%的患者在输注后疗效评估期间没有出现出血，而预防组中这一比例为29%。在功效评估期间观察到的中位年化出血率为0（范围，0-19），而在导入期间观察到中位年化出血率为1.3（范围，0-53.9）。
6例患者(13%)在输注Beqvez后，恢复了常规IX因子预防治疗，自基因治疗后0.4~1.7年开始。一名患者间歇性使用外源性IX因子，输注Beqvez后年化出血率（5.0次出血/年）高于起始（1.2次出血/年），自0.4年开始，因子IX活性<5%。
最常见的不良反应是转氨酶升高。Beqvez的处方信息包括与肝毒性、输注反应和恶性肿瘤（例如肝细胞癌）相关的风险。