Neurocrine Biosciences, Inc.于7月1日宣布，美国FDA已接受Crinecerfont两项新药申请(NDA)，并授予其优先审查资格，用于治疗患有典型先天性肾上腺增生症(CAH)的儿童、青少年和成人。NDA申请针对的是两种crinecerfont剂型：胶囊和口服溶液。FDA为这些申请设定了单独的审批日期（胶囊为2024年12月29日，口服溶液为2024年12月30日）。

先天性肾上腺增生(CAH)是一种罕见的遗传疾病，导致酶缺乏，从而改变生命所必需的肾上腺激素的产生。大约95%的CAH病例是由导致21-羟化酶(21-OHD)缺乏的突变引起的。这种酶的严重缺乏导致肾上腺不能产生皮质醇，并且在大约75%的病例中不能产生醛固酮。如果不治疗，CAH会导致盐流失、脱水，甚至死亡。

目前，糖皮质激素(GC)不仅用于纠正内源性皮质醇缺乏症，而且所用剂量高于降低促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺雄激素水平所需的皮质醇替代剂量（超生理剂量）。然而，超生理剂量的糖皮质激素治疗与类固醇过量严重且严重的并发症有关，包括体重增加和糖尿病等代谢问题、心血管疾病和骨质疏松症。此外，长期使用超生理剂量的糖皮质激素(GC)治疗可能会产生心理和认知影响，例如情绪和记忆力的变化。肾上腺雄激素过量与儿科患者的骨骼生长发育异常、女性健康问题（如痤疮、毛发过度生长和月经不调）、男性睾丸残留肿瘤以及两性的生育问题有关。

Crinecerfont是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(CRF1)拮抗剂，目前正在开发中，旨在通过不依赖糖皮质激素的机制减少和控制过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏(21-OHD)引起的先天性肾上腺增生(CAH)。 有研究表明，垂体中CRF1受体的拮抗作用可降低ACTH水平，从而减少肾上腺雄激素的产生，并可能减轻与CAH相关的症状。Crinecerfont的研究数据表明，降低肾上腺雄激素水平可使糖皮质激素的剂量更低、更符合生理学，从而控制雄激素过量，从而可能减少CAH患者接触超过正常剂量的糖皮质激素所带来的并发症。

如果获得批准，crinecerfont将成为70年来首个CAH的新治疗选择，也是同类首创的治疗方法，为这种罕见且严重的遗传疾病提供了一种全新的方法。

该申请得到了3期CAHtalyst研究数据的支持，该研究评估了Crinecerfont在成人(ClinicalTrials.gov识别号:NCT04490915)和儿童(ClinicalTrials.gov识别号:NCT04806451)因21-羟化酶缺乏而接受糖皮质激素替代治疗的CAH患者中的疗效和安全性。 在成人试验(N=182)中，参与者被随机分配接受crinecerfont(n=122)或安慰剂(n=60)，每天口服两次，持续24周。研究结果显示，与安慰剂相比，接受crinecerfont治疗的患者在第24周（主要终点）每日糖皮质激素剂量显著减少（最小二乘[LS]均值差异，-17.0个百分点；P <.001）。与安慰剂相比，接受crinecerfont治疗的患者在第4周的雄烯二酮水平也显著下降（LS均值差异，-345ng/dL；P <.001）。此外，接受crinecerfont治疗的患者中，有更大比例在第24周将糖皮质激素每日剂量达到生理水平（63% VS 安慰剂18%；P <.001）。 在儿科试验(N=103)中，参与者被随机分配接受crinecerfont(n=69)或安慰剂(n=34)，每天口服两次，持续28周。研究结果显示，与安慰剂相比，使用crinecerfont治疗在第4周显著降低了雄烯二酮水平（主要终点；LS平均差异，-268ng/dL；P <.001）。第28周，crinecerfont组的平均糖皮质激素剂量减少了18%，而安慰剂组增加了5.6%（LS 平均差异，-23.5个百分点；P <.001）。 试验期间报告的最常见不良事件是成人患者的疲劳和头痛，以及儿科患者的头痛、发热和呕吐。

3期CAHtalyst研究的成人CAH患者及儿童CAH患者的试验数据分别于今年6月1日和6月2日发表在《新英格兰医学杂志》的在线版上，并在第107届美国内分泌协会年会(ENDO2024)上展示。