接下来的数月,两个双打搭在2005年4月将WWE双打冠军头衔档输给MNM。泄气的Eddie指责Rey致使二人彻底决裂并在整个夏天里不得安宁。Mysterio每次都胜出,包括在Judgement Day(PPV审判日),The Great American Bash,Summerslam(Ladder Match梯子赛)令人记忆犹新的那几场。那场梯子大战,Eddie透露Rey被拘留的儿子Dominick事实上是Eddie的儿子。几个月的努力,Eddie终于在9月的一场Smackdown上赢了Rey。
在一系列由Eddie产生的情感问题以后,Rey把他的精力重新集中在Smackdown上。Rey参加了在Survivor Series(PPV强者生存)的一场RAW和SmackDown的5对5双打淘汰赛。由于Rey的帮助,SmackDown赢了RAW,并宣布即将到来的PPV的管理权。在Survivor Series之后,Rey受挫于由Kane和Big Show组成的RAW双打组合。SmackDown的世界重量级冠军Batista,主动来与Rey搭档并在Armageddon找Kane和Big Show复仇。仅在几天前的SmackDown,Rey和Batista击败MNM得到WWE双打冠军头衔,使Armageddon成为一场双打冠军的比赛。就在Armageddon刚刚结束后的SmackDown上,他们又把头衔输给了MNM。
一个在Survivor Series之前Eddie的悲剧使Rey这个最好的朋友魂不守舍。在Armageddon之后,Rey决定制定一个一生的目标,得到世界重量级冠军,作为Eddie的骄傲。Rey的第一次问鼎世界重量级冠军头衔的机会在一场20人大战上进行。Rey坚持到最后三个人,但是被Mark Henry淘汰。Kurt Angle将继续保有头衔,使Rey离自己的梦想更加遥远。
Rey为了世界重量级冠军头衔的第二次机会在Royal Rumble又有了新的苗头。他的目标还是一样,为了Eddie的骄傲。就像Eddie两年前做的一样。然而,Rey意识到这次机会也不是那么容易,而且还被卷入和Triple H的恩怨中。Rey没有那么容易放弃,并且赢得了那场Royal Rumble,同时创造了一个在Rumble中坚持时间最长的记录(62分钟)。
在WrestleMania 22上,Rey Mysterio向世界证明他会梦想成真。进入赛场,没人想到他会在芝加哥带走世界重量级冠军。Mysterio并不比Kurt Angle和Randy Orton强,在家乡举行的三重威胁赛上并没有表现的像一个受气包。虽然Rey超负荷的很早,但是他坚持并反击。Mysterio利用它独特的迅速又敏捷的招数West Coast Pop撞向the Legend Killer并与压制结合。正因为这样,处于劣势的Mysterio才成为世界冠军。
作为世界冠军,Rey Mysterio上刀山,下火海,某种程度上这个运动史上最弱小的冠军艰难的战胜Kane, Mark Henry, The Great Khali, Finlay, Kurt Angle还有JBL。
Rey Mysterio的梦被Chavo Guerrero意外的打破了,他赖以生存的世界冠军。表面上是用椅子打King Booker的Chavo,却攻击了Rey。Mysterio不仅丢掉了珍贵的世界重量级冠军头衔,而且还和最好的同盟Chavo Guerrero关系破裂。在Big Show造成的伤复原后,Rey第一次来到RAW。WWE已经意识到Rey是周一晚上最大的秀不可缺少的一员,他们用最崇高的敬意观看Rey在擂台上表演着的619和他著名的高飞动作-West Coast Pop。
"619”的含义:"619”是Rey Mysterio老家—加州,圣地亚哥的电话区号,那个地区有很多墨西哥裔的移民,就如Rey Mysterio,他用"619“来表达自己,"619”除了代表那个地区以外最主要还代表了他引以为傲的自己的民族。