窦漪房(原名:杜云汐)
西汉初年，幼年时期的杜云汐因母亲卷入后宫斗争被追杀，被聂慎儿父母所救，但三人也因此丧命。长大后误打误撞被选入宫为奴成为家人子。她设计将周采女生的儿子换给吕后的外孙女—皇后张嫣，吕后欣赏她的聪明能干，让她化名窦漪房，以赐婚为名派往代国监视薄姬母子。

她的名字也载入史册，为后人所称颂。窦漪房聪明也算幸福，因为她同时拥有着刘恒的爱和历史的丰功伟绩！窦漪房是一个给人雍容华贵之感和端庄气质的女性角色，温和古典却又不失高雅端庄。林心如饰窦皇后，妆容姿态堪称完美，用该剧编剧于正的话就是“出色的演技， 还有如水般清澈的容颜， 让所有的人都为之动容”。

作为帝王的文帝刘恒，仁德、勤俭、圣明，是历史上有名的好皇帝。 而作为丈夫的刘恒，虽然有众多美人环绕，却对窦漪房情有独钟。初次见面，就被窦漪房吸引住双眸，从此这一生心里就再没有了其他女人的位置。刘恒与窦漪房相约一生永不相问的约定，感人至深。

在面对朝中上下对窦漪房怨声四起的时候，刘恒无条件、毫不质疑地选择了什么都不问，相信窦漪房的一切，他总是在危机来临的时候，第一个也是第一时间站在窦漪房身边，相扶相守。就算窦后患眼疾，而看不清东西，刘恒还是只宠窦漪房一个，甚至废六宫，对于窦漪房，他想要给她一切。而在后期刘恒晚年重病时，每一次窦漪房与刘恒回忆起两人之间深厚的爱情时，更是令人感人肺腑，种种情节，都催人泪下。

陈键锋首次饰演皇帝，他透露为拍戏看了很多历史书。陈键锋说，《美人心计》中皇帝刘恒是一个大好人，他爱他的老婆、母亲、儿子和女儿。有的时候别人可能觉得他笨笨的，但其实他心底里是知道的。因为他之前从来没有拍过一个古装正剧，所以觉得演一个皇帝是不容易的事情，是个挑战。但导演对他的演技给予了肯定，尤其是文帝快被女儿气死的那段，演得很逼真。

莫雪鸢
莫雪鸢（阿丑）是“吕后身边最得力的杀手，她的身份在深宫里成谜，她掩藏着绝世的美貌，却只求家人能平安，但是无欲无求仿佛寒冰般的人生却在遇见窦漪房那一刻彻底瓦解，因为她，她开始学着相信，因为她，她放弃了爱情，姐妹二人在三十年的沉浮中携手并进，没有别的托，唯有信任。窦漪房说过，莫雪鸢是这世上最疼她的人，也是永世最好的姐妹。但雪鸢的一生是悲剧的，在友情和爱情的两难选择下，选择了吞金自杀，了结自己。

聂慎儿
《美人心计》是首次全景讲述汉朝第三位皇后“窦漪房”故事的影视作品，看王丽坤如何从“傻女”优雅转变为富有心计的慎夫人，慎儿这个角色给王丽坤极大的挑战，用编剧于正的话来说“慎儿这个角色，精彩却难演”。王丽坤所饰演的“慎儿”和林心如饰演的“窦漪房”本是情谊深厚的好姐妹，但漪房大度和慎儿的自私形成了很大的对比，也造就了她们不同的人生。慎儿在本剧开头性情不时变不时好，也算是脾气好的人。可是到了中甸往下的时候，由于压力和后宫的心机，为了在后宫可以立住脚，她变的攻于心计。

刘盈
新晋小生罗晋，在《美人心计》中饰演西汉的第二代皇帝汉惠帝刘盈。作为一代君王，身边佳丽三千是再正常不过的事情。因此，在剧中罗晋与林心如、王丽坤、陈怡蓉等一干美女都有着众多的对手戏。帅哥美女的超豪华阵容也成为影迷们最为期待的看点之一。 然而历史上的刘盈，在其母吕后的扶植下十六岁登上皇位，成为西汉的君王。这其中的欢乐悲喜是常人所不能理解的。据了解在《美人心计》中，罗晋饰演的汉惠帝刘盈，不仅体现出作为一代君王的勤政爱民，更是诠释出了在吕后“垂帘听政”下他的无奈与无助。当然最大的看点还是他与其挚爱之人的情感纠葛及展现出的爱恨情仇。