公元前201年，韩王信被迫投降匈奴。次年，汉高祖刘邦亲率32万大军征讨，在白登（今山西大同东北）被匈奴冒顿单于40余万骑兵围困七昼夜，后用计突围。

汉惠帝，吕太后忍受冒顿单于挑衅，继承汉高祖的无为而治、与民休息生养。汉文帝、汉景帝时，汉匈边境时有摩擦，但文景之治，大汉国力迅速发展。汉武帝时，马邑之战仓皇结束，是匈奴败亡的第一声丧钟。

汉武帝时，西汉经过近70年的休养生息，经济、国力大大增强，对匈奴从战略防御转为战略进攻，发动了三次大战：河南之战（也称漠南之战）、河西之战、漠北之战。此时正为伊稚斜单于在位时期。

公元前127年，汉武帝派卫青收复河南地区

公元前121年，汉武帝派霍去病夺取河西走廊，受降匈奴右部十万人，设武威、酒泉、敦煌、张掖四郡

公元前119年，卫青、霍去病率五万骑兵分两路出击，卫青击溃单于，霍去病追歼左贤王7万余人，封狼居胥。两军共歼灭匈奴军9万余人，使其一时无力渡漠南下。

公元前73年匈奴转攻西域的乌孙以索要公主（即西汉嫁给乌孙王的解忧公主），乌孙向汉求救，汉朝组织五路大军十几万与乌孙联兵进攻匈奴。

公元前71年汉朝再次联兵二十几万合击匈奴，大获全胜，直捣右谷蠡王庭。

是时丁零北攻，乌桓入东，乌孙击西，匈奴元气大伤，被迫向西迁徙以依靠西域，西域再次成为双方以争夺重点。

双方反复激烈争夺车师之际，公元前60年，匈奴内部因掌管西域事务的日逐王先贤掸与新任单于屠耆堂争夺权位发生冲突。

日逐王降汉，匈奴被迫放弃了西域。

汉完全控制了西域，匈奴实力大减，己无力扰汉。

公元73年二月汉派窦固等四路大军出击，占据伊吾卢城（今新疆哈密）。同年，派班超通西域南路鄯善国。