四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
● WHO 仅推荐
小鼠脑内中和试验、
荧光灶抑制试验（RFFIT）检测中和抗体，
两种方法均可以正确评价疫苗免疫后的中和抗体水平，
● WHO 认为免疫后血清中的病毒中和抗体≥0.5IU/ml 即达到有效保护水平。
● 国内外疫苗的临床研究数据显示，
疫苗按暴露后的“5 针法”或“2-1-1”等免疫程序接种，
大多可在接种后7 天出现中和抗体，14 天100%抗体阳转。
● 美国免疫实施顾问委员会（ACIP ）认为，
疫苗暴露后免疫的14-28 天中和抗体滴度已处于峰值，
28 天的第五针注射不能使抗体继续升高，
因此，推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用0、3、7 和14 天的4 针免疫程序。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
1．暴露前免疫
● Morris 的研究显示，
接受3 针狂犬病疫苗，所有接种者的血清抗体均阳转，
但抗体滴度与年龄增长呈负相关。
● 我国使用国产纯化人Vero 细胞疫苗按照0、7、21 天各1 针的程序进行暴露前免疫，
结果显示，受试者血清中和抗体阳转率为100%，
几何平均滴度（Geometric mean titer, GMT）为15.87IU/ml [87]。
● Sehgal 的研究显示，采用0、7、21 天程序的暴露前免疫血清中和抗体GMT 为7.08 IU/ml 。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
1．暴露前免疫
● 使用人二倍体细胞疫苗和Vero 细胞疫苗分别
采用2 针（0、28 天）和3 针（0、7、28 天）程序进行暴露前初次免疫，
结果显示，初次免疫2 针组1 年后抗体明显下降，
但3 针组抗体阳性率仍能维持在87.9%-100%，
加强免疫1 针后14 天抗体水平迅速提高。
● 暴露前程序经加强免疫后抗体可维持较高水平，
免疫后3 年时仍为12.6IU/ml，
免疫后5 年时为10.6IU/ml，
免疫后第10 年至少可维持96%阳性。
此外，在满10 年时再次加强免疫1 针，
观察全部对象的抗体滴度几乎又恢复到满1 年加强1 针后14 天的水平。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
2．暴露后程序
（2）“2-1-1”程序的保护性研究
Zagreb 研究中心的研究结果显示，
● 分别采用
人二倍体细胞疫苗，第7 天抗体阳转率分别为65%；
原代牛肾细胞疫苗，第7 天抗体阳转率分别为38%；
纯化鸡胚细胞疫苗，第7 天抗体阳转率分别为83%；
Vero 细胞疫苗， 第7 天抗体阳转率分别为78%；
按“2-1-1”程序免疫，
第7 天抗体阳转率分别为65%、38%、83%和78%，
14 天时全部阳转，抗体水平达到高峰，几何平均滴度（GMT）为17.0-54.9IU/ml，
继续观察至28 天抗体水平基本保持不变。
● 与0、7、21 天各接种1 针相比，抗体水平较高。
● 多项血清学研究显示，与5 针程序相比，
“2-1-1”程序第7 天抗体阳转率和血清抗体水平均更高，
14 天和42 天抗体水平无差异。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
2．暴露后程序
（2）“2-1-1”程序的保护性研究
对于被狂犬咬伤的实际保护效果，
● Wasi 在泰国进行的一项原代鸡胚细胞纯化疫苗临床观察中，
82 名确认为被狂犬病动物致伤的暴露者分别采用
“6 针法”（0、3、7、14、28、90 天各接种一针）和
“2-1-1”程序进行免疫接种，
根据暴露的严重程度，部分暴露者同时注射狂犬病人免疫球蛋白。
两种方法显示出相似的免疫应答，均能快速提供足够的抗体保护。
所有暴露者接种后1 年100%存活，中和抗体 GMT 仍高于0.5IU/ ml 的保护性水平。
● Wasi 使用Vero 细胞疫苗
对100 名被狂犬严重咬伤的患者进行“2-1-1”程序免疫，
同时注射被动免疫制剂，一年后所有人均存活。
● 国内对于经实验室确认为狂犬病犬只咬伤的暴露者进行
Vero 细胞疫苗
“2-1-1”程序接种并联合应用被动免疫制剂，
所有受种者抗体全部阳转，6 月后均存活。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
2．暴露后程序
（2）“2-1-1”程序的保护性研究 --- 持久性
目前对“2-1-1”程序的持久性研究数据有限，
Vodopija在1997 年开展的研究中，
分别采用人二倍体细胞、鸡胚细胞和Vero 细胞纯化狂犬病疫苗进行免疫，
第1100 天（三年后）测血清抗体几何平均滴度（GMT） 为0.61-0.97IU/ml，
给予1 剂加强后14 天检测血清抗体水平，
GMT 增高至14.28-28.81IU/ml 。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
3．特殊人群
Vodopija R 的研究表明，
使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的“5 针法”免疫程序接种
● 无临床症状的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染者，
首剂接种后14 天抗体阳转率为64%，30 天为89%。
● 有明显临床症状的艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）病人，
且CD4＋（cluster of differentiation 4）细胞数低于300/mm3者，
对狂犬病疫苗免疫应答很差，
首剂接种后14 天抗体阳转率仅为25%，30 天仅为42% 。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
3．特殊人群
● 对于使用免疫抑制药物的患者，
狂犬病疫苗接种后应监测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答。
● 妊娠妇女几乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答，
且对胎儿不会造成不良影响。
● 对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫反应良好。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
4．疫苗效力及免疫失败
● Nicholson 估计
在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每80000 人中1 例，
而发展中国家为每12000 到30000人中发生1 例。
● 出于伦理的考虑，
对狂犬病疫苗有效性的研究不可能设置安慰剂对照，
而仅可通过以往经验和案例记载估算，
如不经疫苗免疫，预计有35%的严重致伤者将患狂犬病死亡。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
5. 疫苗安全性
WHO 的立场文件中指出，
● 不同种类狂犬病疫苗的安全性和耐受性整体较好。
● 不良反应的出现与
① 狂犬病疫苗的纯度，
②狂犬病疫苗制备工艺，
③狂犬病疫苗处方成分，
④狂犬病疫苗剂型，
⑤并可能与狂犬病疫苗产品各批次间的差异相关，
⑥ 狂犬病疫苗的使用方式（如肌肉注射或皮内注射），
⑦受种者的个体差异也有影响。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
5. 疫苗安全性 --- 不良反应
据统计，
约有35%-45%的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹、疼痛和/或红肿，
在接种加强针次时尤为显著。
5%-15%的受种者曾观察到一过性发热、头痛、头晕、胃肠道症状等轻微全身不良反应，
过敏、神经系统症状等严重不良反应罕见。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
5. 疫苗安全性 --- 不良反应相关资料国内外对比
● 国内对国产与进口Vero 细胞疫苗安全性对比研究发现，
国产疫苗的局部红肿、硬结、疼痛、瘙痒的发生率分别为1.4%、0.8%、17.1%和2.4%；
发热、皮疹、头痛、疲劳乏力和其他全身反应的发生率分别为1.2%、0.4%、2.4%、4.2%和0.3%，
上述不良反应均在第7 天完全消失，
与进口疫苗的安全性基本一致。
● 对于肌内接种和皮内接种的不良反应发生率比较，
有部分研究显示二者并无显著性差异，
但也有研究显示皮内接种的不良反应发生率高于肌内接种，
主要表现为局部红斑、疼痛和肿胀，但总体来讲反应较轻微。
● 目前的研究表明，“2-1-1”程序与“5 针法”程序比较，
不良反应发生率无显著性差异。

四、人用狂犬病疫苗
（五）疫苗的血清学效果评价
5. 疫苗安全性 --- 孕妇
研究表明，孕妇接种狂犬病疫苗是安全的，并且不会对胎儿造成影响。
对202 名孕妇接种Vero 细胞狂犬病疫苗的观察发现，
孕妇的不良反应发生率与非孕妇无显著性差异，
国内大量研究的结论与上述观点一致。

四、人用狂犬病疫苗
（六）暴露前及暴露后预防成本效益评价
对暴露后5针程序和“2-1-1”程序进行经济成本分析，
测算直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本，
两种程序的就医成本分别为694 元、482.2 元，
每名患者节省超过210 元，
按每年暴露后接种疫苗1400 万人计算，
采用“2-1-1”程序，全国的就医总成本将节约29.63 亿元。

五、被动免疫制剂
WHO 狂犬病专家咨询委员会建议，
● 对于狂犬病病毒III 级暴露者，
应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂，
即人狂犬病免疫球蛋白或马源抗狂犬病血清，
以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护作用。
● 对于免疫功能严重低下的暴露者，
即使II 级暴露，也应联合应用被动免疫制剂。